脳アミロイド血管症の末梢血バイオマーカーと認知症根本治療法の確立を目指した研究

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19H03572
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: 冨本 秀和 三重大学, 医学系研究科, 教授 (80324648)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 及川 伸二 三重大学, 医学系研究科, 准教授 (10277006) ; 新堂 晃大 三重大学, 医学部附属病院, 准教授 (60422820)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: アルツハイマー病 / アミロイド血管症 / アミロイドβ / グリンパティック / 血管周囲腔

Outline of Annual Research Achievements

１．CAA剖検脳における脳内炎症とAβ排泄機能の障害機序の解明
アルツハイマー病、CAA患者の末梢血のプロテオーム解析の結果から、微小血管に発現する補体が血液中に移行している可能性が示唆される。また、AD剖検脳の検討で、毛細血管にAβ沈着が生じるCAA type 1では、Aβ陽性毛細血管に選択的に補体（C1q、C3d）、ApoE蛋白の沈着を認める一方、毛細血管にAβ沈着を認めないCAA-type ２群の毛細血管ではこれらの蛋白質の異常沈着を認めなかった。さらに、炎症性蛋白であるPTX3は補体の活性化抑制、血管透過性の亢進抑制に関与するが、補体陽性の毛細血管周囲のグリア細胞に陽性反応認め、GFAPとの二重標識でアストロサイトであることを確認した。
２．CAAにおけるグリンパティック系の変化
臨床病理学的にCAAと診断された18ヒト剖検脳を対象にグリンパティック系の変化を調べた。CAA typeⅠは11例、typeⅡは7例であった。アクアポリン（AQP）4がグリンパティック系の制御に重要な機能を果たしていることから、毛細血管のAQP4陽性率をCAA typeⅠ、typeⅡに分けて検討したところ、typeⅠはtypeⅡに比し有意に高値であり (p<0.001)、AQP4が毛細血管レベルでのAβクリアランスに関与する可能性が示された。
いっぽう、CAAモデルマウスを対象に慢性低灌流負荷を行うことでAβの沈着が促進され、変性血管に補体が沈着する。AQP４の発現がこれらの変性血管で変化することを検討している。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Cerebral Microbleeds With Atrial Fibrillation After Ablation Therapy (2022)
  • Author(s): Hirata Y, Kato N, Muraga K, Shindo A, Nakamura N, Matsuura K, Ii Y, Shiga M, Tabei KI, Satoh M, Fukuma T, Kagawa Y, Fujita S, Kogue R, Umino M, Maeda M, Sakuma H, Dohi K, Tomimoto H.
  • Journal Title: Front Cell Neurosci Volume: 16 Pages: 818288
  • DOI: 10.3389/fncel.2022.818288
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Brain magnetic resonance imaging and cognitive alterations after ablation in patients with atrial fibrillation (2021)
  • Author(s): Kato N, Muraga K, Hirata Y, Shindo A, Matsuura K, Ii Y, Shiga M, Tabei KI, Satoh M, Fujita S, Fukuma T, Kagawa Y, Fujii E, Umino M, Maeda M, Sakuma H, Ito M, Tomimoto H.
  • Journal Title: Sci Rep . Volume: 11 Pages: 18995
  • DOI: 10.1038/s41598-021-98484-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 脳小血管病の病態、治療、研究 (2021)
  • Author(s): 冨本秀和
  • Organizer: 第62回 日本神経病理学会総会学術研究会
  • Invited
• [Presentation] Serum protein biomarkers in the diagnosis of cerebral amyloid angiopathy (CAA). (2021)
  • Author(s): Nishiguchi Y, Tachibana K, Mori Y, Matsuyama H, Shindo Ａ, Oikawa S，Tomimoto H.
  • Organizer: 第62回日本神経学会学術大会