2019 Fiscal Year Annual Research Report
Development of new therapeutoc strategy for high-risk chemotherapy-refractory neuroblastoma
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19H03598
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
絹谷 清剛 金沢大学, 医学系, 教授 (20281024)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
萱野 大樹 金沢大学, 附属病院, 講師 (10547152)
小川 数馬 金沢大学, 新学術創成研究機構, 教授 (30347471)
村山 敏典 金沢大学, 附属病院, 教授 (30378765)
若林 大志 金沢大学, 附属病院, 助教 (60622818)
今井 康人 金沢大学, 附属病院, 特任教授 (60720878)
稲木 杏吏 金沢大学, 附属病院, 助教 (40645131)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 神経芽腫 / 内照射療法 / MIBG / 免疫チェックポイント阻害剤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
PD-L1の発現が示されている神経芽腫細胞SK-N-F1において、131I-MIBGを用いた取り込み実験をおこなった。PD-L1陰性細胞として使用予定のヒト神経芽腫細胞SK-N-SH、MIBG無集積の陰性対照として、Saos-2（ヒト骨肉腫細胞）、MIBG無集積・ヨウ素集積の陰性対照としてK1（ヒト甲状腺乳頭癌細胞）の4細胞系を対象として用いた。SK-N-SH及びSK-N-F1のMIBG取り込みは、飽和機序を認め、Saos-2及びK1における取り込みは非飽和機序により取り込まれていた。SK-N-F1は、SK-N-SHと同様に、uptake-1による能動的取り込み機序が存在していることが示された。SK-N-SH及びSK-N-F1における取り込み速度Vmaxはそれぞれ1.17x10-9、1.56x10-9 mol/106cells/min、ミカエリス・メンテン定数Kmはそれぞれ7.3x10-10、7.6x10-7mol/Lであった。
より有効な内照射療法を企図してα線核種である211Atによる製剤合成とその基礎的検討を行った。211AtはMIBGで使用されている131Iと同じくハロゲン属であるが、合成における反応性の違いや放射線防御における配慮が一層求められるなど、131Iとは異なる面が多々あり、そのノウハウを獲得することができた。本邦で計画されている211At-MABGによるα線による神経芽腫治療に対する内照射療法に対する基礎知識とすることができた。
臨床においては、神経芽腫MIBG治療を先進医療Bとして継続したが、新たに医師主導治験を整備し開始した。医師主導治験の整備は、附属病院先端医療開発センターの研究分担者、核医学診療科稲木研究分担者が中心となって行ったものであり、本課題を臨床に持ち上げるための基盤作りができた。また臨床における定量評価を実施した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本課題で使用する神経芽腫細胞株および対照細胞株の性状評価が完了し、次年度以降の実験動物モデルにおけるMIBG集積検討、PD-L1発現との関係、MIBG治療と免疫治療併用検討のための基礎情報を得た。
本課題の潜在的目的の一つに、近い将来開始されるであろう211At-MABGによるα線治療への成果外挿がある。131Iと同じハロゲン族である211Atの放射性医薬品合成時における反応挙動の違い、より厳重な放射線管理が求められるハンドリングにおける配慮等々のバックグラウンドの情報を得ることができた。
最終ゴールである臨床への実装については、従来行っていた131I-MIBGの自費診療に基づく医師主導臨床研究および先進医療Bでの実施を経て、より一層データ管理等々を精度よく行うことが必要で、承認に向けた情報収集となる医師主導臨床治験の整備ができた。本課題の臨床応用に際して先行事例とすることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度は下記の項目について検討を行う。
試験管内においてMIBG集積に対する抗PD-L1抗体あるいは抗PD-1抗体の影響を確認し、担癌モデルにおけるPD-L1発現確認、実験モデルにおけるMIBGの体内動態観察・治療時の臓器線量推定を実施する。その情報を元に治療時投与量を設定し、治療実験を行う。それらの条件を、次のステップであるMIBG治療と免疫療法の併用効果観察、両治療シークエンスの最適化検討につなげる。
治療適応判断のための腫瘍のPD-L1発現画像化のため、抗PD-L1抗体の99mTc標識体を作成し、皮下担癌モデルにおいてシンチグラム撮像を行い、その画像化の可否を探る。IgG、Fab、F(ab’)2で評価し、至適分子を探る。また、99mTcの物理的半減期が至適撮像にそぐわないと考えられる場合には、125I標識体（臨床においては123Iに置換可能である）で種々の検討を行うこととする。動物用SPECT/CT装置(MILabs, VECTor+/CT)により経時的な撮像を行い、至適撮像時間を得る。
医師主導治験において症例を重ね、実施習熟を図る。線量評価を臨床例において実施する。
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[Journal Article] High-dose 131I-metaiodobenzylguanidine therapy in patients with high-risk neuroblastoma in Japan.2020
Author(s)
Kayano D, Wakabayashi H, Nakajima K, Kuroda R, Watanabe S, Inaki A, Toratani A, Akatani N, Yamase T, Kunita Y, Hiromasa T, Takata A, Mori H, Saito S, Araki R, Taki J, Kinuya S
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Journal Title
Ann Nucl Med
Volume: 34
Pages: 未定
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Utility of 123I-MIBG Standardized Uptake Value in Patients with Refractory Pheochromocytoma and Paraganglioma2019
Author(s)
Wakabayashi H, Konishi T, Yoneyama H, Inaki A, Hiromasa T, Yamase T, Akatani N, Watanabe S, Mori H, Kayano D, Kinuya S
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Journal Title
Asia Ocean J Nucl Med Biol
Volume: 7
Pages: 115,120
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Long-term outcomes after high-dose I-131 MIBG therapy for high-risk neuroblastoma: a Japanese single-institution experience2019
Author(s)
Kayano D, Wakabayashi H, Inaki A, Toratani A, Akatani N, Yamase T, Kunita Y, Watanabe S, Takata A, Hiromasa T, Mori H, Saito S, Nguyen TN, Kinuya S
Organizer
European Association of Nuclear Medicine 2019
Int'l Joint Research
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[Presentation] A diagnostic use of post-therapy 131I-MIBG scintigraphy in pediatric patients with high-risk neuroblastoma2019
Author(s)
Wakabayashi H, Kayano D, Inaki A, Araki R, Maeba H, Kuroda R, Akatani N, Yamase T, Watanabe S, Hiromasa T, Nguyen TN, Kinuya S
Organizer
European Association of Nuclear Medicine 2019
Int'l Joint Research
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[Presentation] A New Therapeutic Use of High-dose131I-MIBG Therapy as Consolidation Therapy in Pediatric Patients with High-risk Neuroblastoma: The Japanese experience2019
Author(s)
Wakabayashi H, Kayano D, Inaki A, Araki R, Maeba H, Kuroda R, Akatani N, Yamase T, Watanabe S, Hiromasa T, Nishimura R, Yachie A, Kinuya S
Organizer
Annual meeting of the Society of Nuclear Medicine
Int'l Joint Research
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