2020 Fiscal Year Annual Research Report
Development of new therapeutoc strategy for high-risk chemotherapy-refractory neuroblastoma
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19H03598
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
絹谷 清剛 金沢大学, 医学系, 教授 (20281024)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
萱野 大樹 金沢大学, 附属病院, 講師 (10547152)
小川 数馬 金沢大学, 新学術創成研究機構, 教授 (30347471)
村山 敏典 金沢大学, 附属病院, 教授 (30378765)
稲木 杏吏 金沢大学, 附属病院, 講師 (40645131)
若林 大志 金沢大学, 附属病院, 助教 (60622818)
今井 康人 金沢大学, 附属病院, 特任教授 (60720878)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 神経芽腫 / 内照射療法 / MIBG / 免疫チェックポイント阻害剤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
神経芽腫細胞株SK-N-SHとSK-N-F1について、PD-L1発現をフローサイトメトリーにて解析し、SH細胞では発現しておらず、F細胞の発現を確認した。F細胞およびSH細胞はCD45-CD56+にて同定できた。それぞれの細胞株のX線照射時のPD-L1発現を検討した結果、F細胞では発現増強は認められなかったが、SH細胞ではX線照射によりPD-L1の発現増強を認めた。また、健常正常人の血液との混合培養下で、腫瘍細胞はCD45-CD56+細胞として同定が可能であることを確認し、PD-L1の発現増強が示唆された。これらの結果は、追試確認中である。
放射性ヨウ素131Iの高エネルギーガンマ線が、治療時の医療従事者被ばく、長時間の患児治療室入室などの面で不利益であるため、物理的特性が優れている177Lu等々の治療用核種への転換を企図した。MIBG類似の177Lu標識体合成は困難であることより、神経芽腫で発現するEGFR、PDGFRをターゲットとして検討した。PDGFRβへの輸送担体としてペプチドを選択し、放射性金属錯体67Ga-DOTAとペプチドとの間にリンカーを挿入したプローブの設計、合成、評価を行った。[67Ga]Ga-DOTA-EG2-ペプチドの腫瘍集積は良好で、過剰量ペプチド同時投与により有意に減少し、この集積のPDGFRβ特異性が示された。
神経芽腫MIBG治療を医師主導治験として継続した。医師主導治験の整備を経験したことにより、本課題を臨床に持ち上げるための基盤作りとなった。
131I-MIBG治療時の医療従事者被ばく低減のためには、鉛シールドエプロンを一般には使用するが、ガンマ線遮蔽が十分ではなく、改善が求められていた。被ばく量低減を企図して、タングステンシールドエプロンの効果を検証した。これを用いることで、被ばく量を約1/7に低減可能であることが示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ここまでの検討で、使用する神経芽腫細胞株のMIBG集積性、PD-L1発現性、放射線照射時のPD-L1発現性変化などの情報が得られ、次年度の担癌動物におけるin vivo検討のための基礎が確立された。
MIBG以外の放射性化合物の可能性を検討した結果、PDGFRβをターゲットとする小分子の放射能標識が実証できた。これにより68Ga-177Luを応用したセラノースティクスへの道が開けたことにより、現状の治療よりも、安全かつ効果的な治療開発への期待が持たれる。
最終ゴールである臨床への実装については、MIBG治療を医師主導臨床治験の実施を行い、より精度の高いデータ収集を行った。本課題の臨床応用に際して先行事例とすることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
試験管内においてMIBG集積に対する抗PD-L1抗体あるいは抗PD-1抗体の影響を確認し、担癌モデルにおけるPD-L1発現確認、実験モデルにおけるMIBGの体内動態観察・治療時の臓器線量推定を実施する。その情報を元に治療時投与量を設定し、治療実験を行う。それらの条件を、次のステップであるMIBG治療と免疫療法の併用効果観察、両治療シークエンスの最適化検討につなげる。
治療適応判断のための腫瘍のPD-L1発現画像化のため、抗PD-L1抗体の99mTc標識体を作成し、皮下担癌モデルにおいてシンチグラム撮像を行い、その画像化の可否を探る。IgG、Fab、F(ab’)2で評価し、至適分子を探る。また、99mTcの物理的半減期が至適撮像にそぐわないと考えられる場合には、125I標識体（臨床においては123Iに置換可能である）で種々の検討を行うこととする。動物用SPECT/CT装置(MILabs, VECTor+/CT)により経時的な撮像を行い、至適撮像時間を得る。 医師主導治験において症例を重ね、実施習熟を図る。線量評価を臨床例において実施する。
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[Journal Article] Diagnostic Use of Post-therapy 131 I-Meta-Iodobenzylguanidine Scintigraphy in Consolidation Therapy for Children with High-Risk Neuroblastoma2020
Author(s)
Wakabayashi H, Kayano D, Inaki A, Araki R, Kuroda R, Akatani N, Yamase T, Watanabe S, Hiromasa T, Kunita Y, Mori H, Saito S, Ikawa Y, Fujiki T, Kinuya S.
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Journal Title
Diagnostics (Basel)
Volume: 10
Pages: 663
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] High-dose 131 I-mIBG as consolidation therapy in pediatric patients with relapsed neuroblastoma and ganglioneuroblastoma: the Japanese experience2020
Author(s)
Wakabayashi H, Kayano D, Inaki A, Araki R, Kuroda R, Ikawa Y, Fujiki T, Akatani N, Yamase T, Watanabe S, Hiromasa T, Kunita Y, Mori H, Saito S, Nishimura R, Wada T, Kinuya S.
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Journal Title
Ann Nucl Med
Volume: 34
Pages: 840-846
DOI
Peer Reviewed
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