2020 Fiscal Year Annual Research Report
治療薬開発へつながるダウン症候群の神経病態発症原理の解明
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19H03619
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
北畠 康司 大阪大学, 医学部附属病院, 准教授 (80506494)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | ダウン症候群 / iPS細胞 / ゲノム編集 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題では『ダウン症候群に見られる多彩な中枢神経症状の病態メカニズムが‘21番染色体の遺伝子量効果’と‘すべての染色体に共通のストレス作用’の両者が複雑に作用することによって発症する』という仮説をもとに、① iPS細胞にゲノム編集技術を駆使することで精緻な疾患モデルを樹立し、② 量効果をおよぼす責任遺伝子の探索を行うとともに、③ トリソミー誘導性ストレスがもたらす病態形成過程を追うことによって、ダウン症の中枢神経障害に対する真の治療薬開発を目指している。
昨年度はiPS細胞から神経細胞・アストロサイトへの分化誘導を行いそれらの共培養系を確立した。そしてダウン症アストロサイトにのみ、神経細胞に変性細胞死を引き起こすことが分かった。このとき、ダウン症アストロサイトには免疫応答に重要な役割を果たすと言われるNLRP3の発現量亢進とNLRP3インフラマソームの活性増強が起きていることが分かった。
今年度はこのNLRP3インフラマソームに注目して解析を進め、ダウン症アストロサイトではNLRP3の発現量亢進による第一段階のインフラマソーム活性化が起こっており、これによってIL8、IL13の分泌が増えていることが分かった。NLRP3インフラマソームの重合阻害剤の投与によってこの発現亢進は抑制することが可能であった。13トリソミー、18トリソミーアストロサイトではこの作用が見られなかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度はダウン症アストロサイトの解析を行い、NLRP3インフラマソームが亢進していることを見出すことができた。これを阻害することで神経毒性を抑制することも証明することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
ダウン症アストロサイトにNLRP3発現量亢進を引き起こす責任遺伝子はなにか、ゲノム編集技術をもちいて同定を行いたい。
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Research Products
(1 results)
