2021 Fiscal Year Annual Research Report
治療薬開発へつながるダウン症候群の神経病態発症原理の解明
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19H03619
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
北畠 康司 大阪大学, 医学部附属病院, 准教授 (80506494)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | ダウン症候群 / iPS細胞 / ゲノム編集 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度までの神経細胞とアストロサイトとの共培養により、ダウン症アストロサイトは神経細胞に変性細胞死を引き起こす作用をもつことが分かった。ダウン症アストロサイトには免疫応答に重要な役割を果たすNLRP3の発現量亢進とNLRP3インフラマソームの活性増強が起きており、この結果IL-8、IL-13の分泌が増えていることが分かった。NLRP3インフラマソームの重合阻害剤の投与によってこの発現亢進は抑制することが可能であった。13トリソミー、18トリソミーアストロサイトではこの作用が見られなかった。今年度はさらに解析を進め、このNLRP3の発現量亢進をもたらす原因遺伝子の同定に取り組んだ。
まずダウン症の病態発現に重要な関わりをもつと考えられているダウン症候群重要領域（Down syndrome Critical Region, DSCR）について、この4MbのDSCRを1コピーだけ欠失した部分トリソミー21 iPS細胞を作成した。これをアストロサイトに分化誘導して発現解析を行ったところNLRP3発現量は健常アストロサイトと同じレベルにまで回復した。このDSCRに存在しアストロサイトで有意な発現している20個の遺伝子についてsiRNAを作成しダウン症アストロサイトに作用させたところ、DYRK1Aに対するsiRNAだけがNLRP3発現量を低下させた。そこでダウン症iPS細胞にゲノム編集によってDYRK1Aのコピー数を減少させたDYRK1A(+/+/m)-trisomy21 iPSCを樹立しアストロサイトへ分化させたところNLRP3発現量は低下しており、DYRK1AがNLRP3増加の原因にデッシであることが明らかとなった。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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