2021 Fiscal Year Annual Research Report
Genetic-environmental interaction for congenital cardiovascular disease
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19H03622
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
山岸 敬幸 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (40255500)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
土橋 隆俊 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 客員講師 (10286528)
古道 一樹 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (10338105)
内田 敬子 慶應義塾大学, 保健管理センター(日吉), 准教授 (50286522)
湯浅 慎介 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (90398628)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 多因子遺伝 / 総動脈幹症 / Tbx1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、先天性心臓流出路異常のモデルマウスとして、22q11.2欠失症候群の責任遺伝子であるTBX1の発現が低下した遺伝子改変マウスを解析し、遺伝子および環境因子がどのように心臓流出路異常の表現型に関与するかを解明することを目的としている。Tbx1発現低下胎仔の総動脈幹症が、再現性をもって軽症化する妊娠母マウスに対する葉酸の投与法を確立した。この過程で予期せぬ結果として、葉酸の過量投与により胎仔に別の重篤な先天性心疾患（完全大血管転位症）が誘導された。心臓神経堤細胞をin vivoで標識・追跡した解析により、Tbx1発現低下胎仔では心臓流出路中隔を形成するはずの心臓神経堤細胞が移動の途中で異所性に細胞塊を形成して神経系細胞に分化してしまい、流出路に到達しないが、妊娠母体への葉酸投与により、この異所性細胞塊形成と神経系細胞への分化が抑制され、流出路に到達する心臓神経堤細胞が増加することにより、総動脈幹症が軽症化する機序を解明した。
ヒトiPS細胞を用いた実験系では、心臓流出路発生を担う心臓前駆細胞の制御機構を明らかにすることを目的とする。TBX1およびTBX20が発現する二次心臓領域由来心臓前駆細胞を、ヒトiPS細胞から分化誘導・純化するために、二次心臓領域特異的マーカーであるISL1遺伝子の制御下に発現する蛍光蛋白遺伝子を、ゲノム編集技術を用いてヒトiPS細胞に導入・選別し、心筋分化誘導後、蛍光発現が認められたiPS細胞株を樹立した。この細胞株は、二次心臓領域由来心臓前駆細胞を心筋に分化させる環境因子をスクリーニングする解析に用いることができる。さらに、複数の遺伝子変異の遺伝的相互作用が先天性心疾患の表現型におよぼす影響と分子機序を解明することを目的として、TBX1・TBX20複合遺伝子変異マウスを解析し、心臓流出路・大血管表現型が重症化することを明らかにした。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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