2019 Fiscal Year Annual Research Report
Comprehensive screening of miviroenvirinmental factors that affect liver fibrosis
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19H03630
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
坂本 直哉 北海道大学, 医学研究院, 教授 (10334418)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大西 俊介 北海道大学, 医学研究院, 准教授 (10443475)
須田 剛生 北海道大学, 大学病院, 特任助教 (20447460)
古川 潤一 北海道大学, 医学研究院, 特任准教授 (30374193)
森川 賢一 北海道大学, 医学研究院, 助教 (60384377)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 肝線維化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は，従来非可逆的とされていた肝硬変症の組織病態を積極的に修復する手法を開発するために，肝硬変の組織病態の修復機構を解析し、肝星細胞を標的とした細胞・薬物療法による肝線維化の組織修復を促進する治療法の効果、作用機構等を解析することを目的として遂行し、以下の成果を得た。
1. 血清組織糖鎖修飾構造の網羅的探索：● 非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD/NASH）、C型肝炎、肝発癌症例の血清の網羅的解析を行い、NASHの肝線維化進展例でA2F bisect 糖鎖((Hex)2(HexNAc)3(Fuc)1(NeuAc)2 + Core((Man)3(HexNAc)2)) の発現が上昇し、さらに生合成経路でA2F bisectの上流に位置する5種の前駆体糖鎖群も同様に発現上昇を示した。C型肝炎患者の血清ではA2F bisect糖鎖の変動は見られず、NAFLD特異的と考えられた。
2. 培養星細胞をもちいた肝線維化・修復に関連する成分分析：● A2F bisect糖鎖のキャリア蛋白としてIgAをはじめとする複数の蛋白を同定した。● 培養星細胞の解析により、G1FおよびG2F糖鎖は、TGFβ添加により線維化を誘導した細胞で上昇した糖鎖と同じであった。● 同定された糖鎖修飾構造、キャリア蛋白の修飾の線維化進展に与える影響を解析する。また、糖鎖修飾構造に対する特異抗体を用いた星細胞活性化抑制効果についても解析を進める。● 培養肝星細胞活性化に関連するmicro RNAの包括的解析を施行し、特定のmiRNAが活性化星細胞で高発現し、knock downにより星細胞alpha-SMA、type-I collagen発現が抑制されることを示した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究期間内では、あらたに肝線維化進展に関連するA2F bisect 糖鎖を同定し、同定のために新たに解析系を構築、同定した糖鎖の臨床滴役割などについても解析をすすめ、論文として発表している。以上から、本課題の進捗は順調に進行していると考ええられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度以降は、同定された糖鎖候補以外についても臨床滴意義、機能解析を進め、さらにmiRNAの同定とその制御遺伝子のpashway解析、さらにanti-miRNAによる発現抑制が星細胞活性化抑制、肝線維化抑制効果をもたらすか否かを検証する。
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