2021 Fiscal Year Annual Research Report
Comprehensive Management of Hepatocellular Carcinoma Targeting Innate Immunological Escape of the Cancer
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19H03633
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
加藤 直也 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (90313220)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 肝癌 / 自然免疫 / 発癌抑止 / MICA / NK細胞 / PD-L1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
MICAはNKG2Dリガンド・ファミリーに属し、kill me signalとして癌化した肝細胞などの表面に発現され、NK細胞の標的となる。癌化した肝細胞は、膜型MICAを表出することでNK細胞に排除されるが、この細胞性自然免疫システムこそが、癌サーベイランスシステムとして発癌抑止に働いている。ところが肝癌細胞はこの膜型MICAを切断し、分泌型MICAを生成、分泌型MICAによりNK細胞を撹乱し、細胞性自然免疫による排除を回避している。
1）TCGAデータベースにおける肝組織のRNA-seqデータを用いてNKG2Dリガンドの発現量を検討したところ、MICA/Bの発現は肝癌組織において上昇していたが、その他のNKG2Dリガンドの発現量は非常に低値であった。
2）肝癌における腫瘍内免疫応答につき、癌免疫サイクルに基づいたimmunogramの作成に用いるgene setを用いて解析を行った。その結果、肝癌組織におけるMICAの発現は上昇していたが、NK細胞の肝癌組織への浸潤度は低いことより、MICAの発現増強に加え、肝癌組織へのNK細胞の誘導を行うことで、より効率的な肝癌細胞排除・肝発癌予防が可能になると考えられた。
3）ADAM9の酵素活性を抑制する薬剤のスクリーニングを①740種類のFDA承認薬ライブラリー、②1,300種の千葉化合物ライブラリー、を対象として行った。その結果、2種類のロイコトリエン拮抗薬（モンテルカスト、プランルカスト）、非環式retinoidがADAM9の酵素活性を抑制する効果があることを見出した。加えて、千葉化合物ライブラリーからも候補薬剤を見出し、更なる検討中である。
4）ADAM9が膜型PD-L1を切断し、細胞傷害性T細胞の活性化を阻害し、獲得免疫機構からの逃避に寄与している可能性を明らかにした。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Baseline soluble MICA levels act as a predictive biomarker for the efficacy of regorafenib treatment in colorectal cancer2021
Author(s)
Arai J, Otoyama Y, Fujita KI, Goto K, Tojo M, Katagiri A, Nozawa H, Kubota Y, Takahashi T, Ishida H, Tsunoda T, Matsumoto N, Ogawa K, Nakagawa R, Muroyama R, Kato N, Yoshida H.
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Journal Title
BMC Cancer
Volume: 22
Pages: 428
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Retinoids Decrease Soluble MICA Concentration by Inhibiting the Enzymatic Activity of ADAM9 and ADAM102021
Author(s)
Otoyama Y, Arai J, Goto K, Nozawa H, Nakagawa R, Muroyama R, Sugiura I, Nakajima Y, Kajiwara A, Tojo M, Ichikawa Y, Uozumi S, Shimozuma Y, Uchikoshi M, Sakaki M, Kato N, Yoshida H
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Journal Title
Anticancer Res
Volume: 41
Pages: 2307-2320
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Regorafenib and its metabolotes could Induce NK cell-mediated cytotoxixity in HCC by targeting ADAM92021
Author(s)
Arai J, Otoyama Y, Goto K, Nakagawa R, Muroyama R, Ogawa K, Sugiura I, Nakajima Y, Kajiwara A, Ichikawa Y, Uozumi S, Shimozuma Y, Uchikoshi M, Sakaki M, Kato N, Yohida H
Organizer
APASL oncology 2021
Int'l Joint Research
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[Presentation] Novel immuno-oncotherapy against HCC by targeting MICA2021
Author(s)
Otoyama Y, Arai J, Goto K, Nakagawa R, Muroyama R, Sugiura I, Nakajima Y, Kajiwara A, Ichikawa Y, Uozumi S, Shimozuma Y, Uchikoshi M, Sakaki M, Kato N, Yoshida H
Organizer
APASL oncology 2021
Int'l Joint Research
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[Presentation] Development of novel therapeutic agents for HCC by suppressing soluble MICA through ADAM9 inhibition2021
Author(s)
Ogawa K, Nakagawa R, Ao J, Qiamg N, Ma Y, Zhang J, Iwanaga T, Sakuma T, Kanzaki H, Kobayashi K, Nakamura M, Kanogawa N, Kondo T, Ogasawara S, Muroyama R, Nakamoto S, Chiba T, Kanda T, Maruyama H, Kato N
Organizer
APASL oncology 2021
Int'l Joint Research
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[Presentation] Screening of ADAM9 inhibitors for suppression of soluble MICA in hepatocellular carcinoma2021
Author(s)
Ogawa K, Nakagawa R, Ishino T, Iwanaga T, Unozawa H, Fujiwara K, Nakagawa M, Sakuma T, Fujita N, Kanzaki H, Koroki K, Kobayashi K, Kiyono S, Nakamura M, Kanogawa N, Saito T, Kondo T, Ogasawara S, Muroyama R, Nakamoto S, Chiba T, Kato N
Organizer
AASLD 2021
Int'l Joint Research
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[Presentation] 大腸癌に対するレゴラフェニブ治療においてMICAは加療効果予測のバイオマーカーになり得る2021
Author(s)
荒井潤, 後藤覚, 音山裕美, 杉浦育也, 中島陽子, 梶原敦, 市川雪, 魚住祥二郎, 下間祐, 打越学, 坂木理, 中川良, 室山良介, 加藤直也, 吉田仁
Organizer
JDDW 2021
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[Presentation] レチノイドによるがん微小環境を標的とした肝がん治療戦略2021
Author(s)
音山裕美, 荒井潤, 後藤覚, 中島陽子, 杉浦育也, 梶原敦, 市川雪, 魚住祥二郎, 下間祐, 打越学, 坂木理, 中川良, 室山良介, 加藤直也, 吉田仁
Organizer
JDDW 2021
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