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2020 Fiscal Year Annual Research Report

癌ゲノム要因と肝組織を模倣するヒトiPS細胞由来オルガノイドによる発癌機構の解明

Research Project

Project/Area Number 19H03635
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

朝比奈 靖浩  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座教授 (00422692)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 柿沼 晴  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30372444)
中川 美奈  東京医科歯科大学, 統合教育機構, 准教授 (30401342)
Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
KeywordsヒトiPS細胞 / 肝細胞癌
Outline of Annual Research Achievements

本課題では、肝疾患における肝発癌・病態進展に関わる宿主およびウイルス要因を明らかとするとともに、それに基づいてヒトiPS細胞におけるin vitro解析系を構築し、機能解析を進めることを目的として研究を進めた。肝癌切除例を対象として、半導体シークエンサーを用いて癌関連54遺伝子2910箇所のHotspotに対してdeep sequenceを、TERT promoter領域のhotspotは direct sequenceを行い、肝細胞癌関連遺伝子プロファイルを網羅的に解析した。ウイルス性・非ウイルス性や、ウイルス制御の有無、および背景肝の違いによる発癌要因の差異について検討した。HCV関連肝癌では、HCV持続感染状態における発癌と、HCV排除後の発癌とでは遺伝子のプロファイルに大きな差はなかったが、後者ではTP53変異が低いなど脂肪肝やアルコールが関与する肝癌に類似していた。一方、HBV関連肝癌では、核酸アナログによるHBV制御下の発癌例ではTERT promoter領域の変異は低頻度で、HBV integrationの発癌への関与が示唆された。また、HCV感染のないHBV感染既往例の一部においてもHBV integrationの発癌への関与が示唆された。これらの知見に基づきヒトゲノムにHBV遺伝子をノックインした遺伝子改変ヒトiPS細胞を樹立し、病態解析モデルの基盤を構築した。本系において、HBVゲノムのintegrationにより細胞分化と増殖に変化が見られることが示唆された。さらにより生体に近い条件下での解析を可能とするために、肝細胞の形質を保持し長期継代可能な培養条件を探索した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ウイルス制御下の発癌や感染既往を背景として肝細胞癌における遺伝子プロファイルを明らかとすることができ、その情報を基にヒトiPS細胞における遺伝子改変を進めることができた。またヒトiPS細胞から肝細胞の形質を保持しつつ長期継代かのうな培養条件を見出すことができた。肝病態を解析するモデル構築の基盤形成を進めることができた。

Strategy for Future Research Activity

肝癌の遺伝要因を解明するために、症例集積によるさらなる解析を進める。これらの遺伝情報を基に、通常の培養細胞とヒトiPS細胞における遺伝子改変を進め、肝病態をin vitroで解析するための基盤を構築する。さらに、肝細胞と間葉系細胞との相互作用を解析しうるモデル、および肝オルガノイドモデルの開発を進める。本研究ではこれらを統合的に推進することで肝病態形成機構・肝発癌機構の全容解明に関わる知的・技術的基盤の確立を目指す。

  • Research Products

    (25 results)

All 2021 2020

All Journal Article (8 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 2 results) Presentation (12 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 3 results) Book (5 results)

  • [Journal Article] Hepatocellular carcinoma recurrence after direct-acting antiviral therapy: an individual patient data meta-analysis2021

    • Author(s)
      Sapena Victor、Reig Maria、Yasuhiro Asahina, et al.
    • Journal Title

      Gut

      Volume: 71 Pages: 593~604

    • DOI

      10.1136/gutjnl-2020-323663

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Sofosbuvir plus velpatasvir treatment for hepatitis C virus in patients with decompensated cirrhosis: a Japanese real-world multicenter study2020

    • Author(s)
      Tahata Yuki、Hikita Hayato、Asahina Yasuhiro, et al.
    • Journal Title

      Journal of Gastroenterology

      Volume: 56 Pages: 67~77

    • DOI

      10.1007/s00535-020-01733-4

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Mac-2 binding protein glycosylation isomer as a novel predictive biomarker for patient survival after hepatitis C virus eradication by DAAs2020

    • Author(s)
      Nakagawa Mina、the Ochanomizu Liver Conference Study Group、Nawa Nobutoshi、Takeichi Eiko、Shimizu Taro、Tsuchiya Jun、Sato Ayako、Miyoshi Masato、Kawai-Kitahata Fukiko、Murakawa Miyako、Nitta Sayuri、Itsui Yasuhiro、Azuma Seishin、Kakinuma Sei、Fujiwara Takeo、Watanabe Mamoru、Tanaka Yujiro、Asahina Yasuhiro
    • Journal Title

      Journal of Gastroenterology

      Volume: 55 Pages: 990~999

    • DOI

      10.1007/s00535-020-01715-6

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Twelve weeks of ledipasvir/sofosbuvir all‐oral regimen for patients with chronic hepatitis C genotype 2 infection: Integrated analysis of three clinical trials2020

    • Author(s)
      Asahina Yasuhiro、Liu Chun‐Jen、Gane Edward、Itoh Yoshito、Kawada Norifumi、Ueno Yoshiyuki、Youn Jin、Wang Chen‐Yu、Llewellyn Joe、Matsuda Takuma、Gaggar Anuj、Mo Hongmei、Dvory‐Sobol Hadas、Crans Gerald、Chuang Wan‐Long、Chen Pei‐Jer、Enomoto Nobuyuki
    • Journal Title

      Hepatology Research

      Volume: 50 Pages: 1109~1117

    • DOI

      10.1111/hepr.13546

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Relative dose intensity over the first four weeks of lenvatinib therapy is a factor of favorable response and overall survival in patients with unresectable hepatocellular carcinoma2020

    • Author(s)
      Kirino Sakura、Tsuchiya Kaoru、Kurosaki Masayuki、Kaneko Shun、Inada Kento、Yamashita Koji、Osawa Leona、Hayakawa Yuka、Sekiguchi Shuhei、Okada Mao、Wang Wan、Higuchi Mayu、Takaura Kenta、Maeyashiki Chiaki、Tamaki Nobuharu、Yasui Yutaka、Nakanishi Hiroyuki、Itakura Jun、Takahashi Yuka、Asahina Yasuhiro、Izumi Namiki
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 15 Pages: e0231828

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0231828

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] JNJ-4178 (adafosbuvir, odalasvir, and simeprevir) in Japanese patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 or 2 infection with or without compensated cirrhosis: the Phase IIa OMEGA-3 study2020

    • Author(s)
      Takehara Tetsuo、Chayama Kazuaki、Kurosaki Masayuki、Yatsuhashi Hiroshi、Tanaka Yasuhito、Hiramatsu Naoki、Sakamoto Naoya、Asahina Yasuhiro、Nozaki Akito、Nakano Toshikazu、Hagiwara Yosuke、Shimizu Hiroko、Yoshida Hiroki、Huang Yuhan、Biermer Michael、Vijgen Leen、Hayashi Norio
    • Journal Title

      Journal of Gastroenterology

      Volume: 55 Pages: 640~652

    • DOI

      10.1007/s00535-020-01672-0

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Time course alterations of virus sequences and immunoglobulin titers in a chronic hepatitis E patient2020

    • Author(s)
      Nitta Sayuri、Takahashi Kazuaki、Kawai‐Kitahata Fukiko、Tsuchiya Jun、Sato Ayako、Miyoshi Masato、Murakawa Miyako、Itsui Yasuhiro、Nakagawa Mina、Azuma Seishin、Kakinuma Sei、Watanabe Mamoru、Asahina Yasuhiro
    • Journal Title

      Hepatology Research

      Volume: 50 Pages: 524~531

    • DOI

      10.1111/hepr.13480

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Vasoactive Intestinal Peptide Derived From Liver Mesenchymal Cells Mediates Tight Junction Assembly in Mouse Intrahepatic Bile Ducts2020

    • Author(s)
      Sato Ayako、Kakinuma Sei、Asahina Yasuhiro, et al.
    • Journal Title

      Hepatology Communications

      Volume: 4 Pages: 235~254

    • DOI

      10.1002/hep4.1459

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Poor improvement of on-treatment fib-4 index after initiation of nucleos(t)ide analogs is associated with development of hepatocellular carcinoma in both cirrhotic and non-cirrhotic chronic hepatitis b patients.2020

    • Author(s)
      Murakawa M, Asahina Y, et al.
    • Organizer
      EASL The International Liver Congress 2020
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Comprehensive analysis of cancer-related genes and aav/hepatitis b virus integration into genome on development of hepatocellular carcinoma in patients with prior hepatitis b virus infection.2020

    • Author(s)
      Kawai-Kitahata F, Asahina Y, et al.
    • Organizer
      EASL The International Liver Congress 2020
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] C型肝炎治療のup-to-dateと治療後のマネジメント2020

    • Author(s)
      朝比奈靖浩
    • Organizer
      日本肝臓学会後期教育講演会
    • Invited
  • [Presentation] C型非代償性肝硬変に対する抗ウイルス療法2020

    • Author(s)
      朝比奈靖浩
    • Organizer
      第56回日本肝臓学会総会
    • Invited
  • [Presentation] C型肝炎治療ガイドライン2020

    • Author(s)
      朝比奈靖浩
    • Organizer
      第56回日本肝臓学会総会
    • Invited
  • [Presentation] B型肝炎ウイルスの制御状態による肝細胞癌の癌関連遺伝子とviral integrationの解析2020

    • Author(s)
      北畑富貴子, 朝比奈靖浩, 柿沼晴.
    • Organizer
      第56回日本肝臓学会総会
  • [Presentation] 間葉系細胞由来vasoactive intestinal peptideによる胆管形成の促進機構2020

    • Author(s)
      佐藤綾子,柿沼晴,朝比奈靖浩.
    • Organizer
      第56回日本肝臓学会総会
  • [Presentation] 核酸アナログ治療下のB型慢性肝疾患における発癌予測因子の解析2020

    • Author(s)
      村川美也子, 中川美奈,朝比奈靖浩.
    • Organizer
      第106回日本消化器病学会総会
  • [Presentation] ヒトiPS細胞を用いた肝線維症における分子標的の探索2020

    • Author(s)
      柿沼晴, 角田知之,朝比奈靖浩.
    • Organizer
      第106回日本消化器病学会総会
  • [Presentation] 新たなフェーズに進んだC型肝炎治療 C型慢性肝疾患SVR後の肝発癌および予後の検討2020

    • Author(s)
      中川美奈, 村川美也子,朝比奈靖浩.
    • Organizer
      第24回日本肝臓学会大会
  • [Presentation] C型肝炎診療における今後の課題 SVR後の肝発癌、生存予測因子の解析2020

    • Author(s)
      中川美奈, 朝比奈靖浩, 村川美也子.
    • Organizer
      第56回日本肝臓学会総会
  • [Presentation] C型慢性肝疾患SVR後肝発癌予測因子の検討2020

    • Author(s)
      中川美奈,村川美也子,朝比奈靖浩.
    • Organizer
      第106回日本消化器病学会総会
  • [Book] 臨床薬理学2021

    • Author(s)
      朝比奈靖浩
    • Total Pages
      331
    • Publisher
      医学書院
  • [Book] 最新ガイドラインに基づく 消化器疾患診療指針2021-22’2021

    • Author(s)
      朝比奈靖浩
    • Total Pages
      365
    • Publisher
      総合医学社
  • [Book] 保険総合大百科2020

    • Author(s)
      朝比奈靖浩
    • Total Pages
      287
    • Publisher
      少年写真新聞社
  • [Book] 日本臨牀 別冊 領域別症候群シリーズ(第3版)2020

    • Author(s)
      朝比奈靖浩
    • Total Pages
      371
    • Publisher
      日本臨牀
  • [Book] 肝癌診療マニュアル 第4版2020

    • Author(s)
      朝比奈靖浩
    • Total Pages
      278
    • Publisher
      医学書院

URL: 

Published: 2021-12-27  

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