浸潤性膵癌形成後の維持・進行におけるクロマチン制御因子の機能とその分子機構の解明

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19H03639
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 福田 晃久 京都大学, 医学研究科, 講師 (70644897)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 妹尾 浩 京都大学, 医学研究科, 教授 (90335266)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 膵癌 / 治療 / マウスモデル

Outline of Annual Research Achievements

浸潤性膵がんにおけるBrg1の機能を解明するため、dual recombinaseシステムを用いて、形成された膵がんにおいてタモキシフェン投与により任意の時期にBrg1をKOできる独自の膵がんモデルマウスを作成した。このマウスに形成された膵がんから細胞株を樹立し、Brg1をKOすることにより、増殖・浸潤・転移への影響について検討した。
増殖能に関しては、Brg1 KOマウス膵がん細胞では増殖が著減し、cleaved caspase3の増加により、アポトーシスが著増することが判明した。さらに、in vivoでも、Brg1 KOにより膵がんの増大が抑制されることを見出した。脾臓移植肝転移モデルにおいても、Brg1 KOにより転移能が著しく抑制されることを見出した。重要なことに、Brg1 KO群で形成された肝転移巣は、全てBrg1陽性の膵がん細胞（Brg1 KOを免れたescaper細胞）のみで構成されており、Brg1陰性の膵がん細胞はみとめられなかった。さらに、Brg1を KOした膵がん細胞を皮下、腹腔内にも移植した結果、同様の結果が得られた。以上より、マウス膵がん細胞の転移巣形成にはBrg1が必須であることを明らかにした。
以上より、マウス膵がん細胞はBrg1欠失により、増殖・浸潤・転移がいずれも著明に抑制されることが示され、BRG1を標的とした膵がん治療が有効となる可能性が強く示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

概ね予定通りに研究が進捗しているため。

Strategy for Future Research Activity

Brg1が膵癌の増殖・浸潤・転移に重要な働きをしていることがこれまでの研究で明らかになった。今後のそのメカニズムについても明らかにしていく。

Research Products

• [Journal Article] The role of SWI/SNF chromatin remodeling complex in pancreatic cancer. *corresponding author (2021)
  • Author(s): 2.Motoyuki Tsuda, Akihisa Fukuda, Munenori Kawai, Osamu Araki, Hiroshi Seno.
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 112 Pages: 490-497
  • DOI: 10.1111/cas.14768
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Visualization of stem cell activity in pancreatic cancer expansion by direct lineage tracing with live imaging (2021)
  • Author(s): 1.Takahisa Maruno, Akihisa Fukuda, Norihiro Goto, Motoyuki Tsuda, Kozo Ikuta, Yukiko Hiramatsu, Satoshi Ogawa, Yuki Nakanishi, Yuichi Yamaga, Takuto Yoshioka, Kyoichi Takaori, Shinji Uemoto, Dieter Saur, Tsutomu Chiba, Hiroshi Seno
  • Journal Title: eLife Volume: 10 Pages: e55117
  • DOI: 10.7554/eLife.55117
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Setdb1 inhibits p53-mediated apoptosis and is required for formation of pancreatic ductal adenocarcinomas in mice. (2020)
  • Author(s): 6.Ogawa S, Fukuda A, Matsumoto Y, Hanyu Yu, Sono M, Fukunaga Y, Masuda T, Araki O, Nagao M, Yoshikawa T, Goto N, Hiramatsu Y, Tsuda M, Maruno T, Nakanishii Y, Hussein S.M, Tsuruyama T, Takaori K, Uemotoio S, Seno H.
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: 159 Pages: 682-696
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2020.04.047
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research