2021 Fiscal Year Annual Research Report
浸潤性膵癌形成後の維持・進行におけるクロマチン制御因子の機能とその分子機構の解明
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19H03639
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
福田 晃久 京都大学, 医学研究科, 講師 (70644897)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
妹尾 浩 京都大学, 医学研究科, 教授 (90335266)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 膵がん |
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| Outline of Annual Research Achievements |
浸潤性膵がんにおけるBrg1の機能的役割を解明するため、形成された膵がんにおいて任意の時期にBrg1をKOできる独自の膵がんモデルマウスを作成した。増殖能に関しては、Brg1 KOマウス膵がん細胞では増殖が減少し、アポトーシスが著増することが判明した。さらに、in vivoのxenograftモデル、およびdual recombinaseシステムを用いた自然発症の膵癌マウスモデルにおいても、Brg1 KOにより膵癌の増大が抑制されることを見出した。転移能については、Brg1をKOした膵がん細胞とコントロールの膵がん細胞をマウスの脾臓に移植し肝転移巣の形成について比較解析した結果、形成された肝転移巣はBrg1 KO群で著明に少なく、Brg1 KOにより膵がん細胞の転移能は著しく抑制された。解析の結果、Brg1KO膵癌群の肝転移巣においてアポトーシスが亢進していた。さらに、Brg1KO膵がん細胞では幹細胞性が低下することが、sphere formation assay、dilution assayの結果および、膵がん幹細胞マーカーの発現が低下により示された。以上より、マウス膵がん細胞はBrg1欠失により、増殖・転移が著明に抑制され、BRG1を標的とした膵がん治療が有効となる可能性が示唆された。さらに、RNA-seq、CHIP-seq解析および機能解析実験の結果、その分子機序は、増殖にはMycの標的因子、転移にはHif1aの標的因子の発現制御を介していることが判明した。
さらに、ヒト膵がんに対するBRG1遮断効果を検討し、ヒト膵がんにおけるBRG1の治療標的としての妥当性を検証した。BRG1を発現しているヒト膵がん細胞に対して、CRISPR/Cas9によるBRG1KOを行った結果、増殖が有意に抑制された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
下記の進捗状況のため。
浸潤性膵がんにおけるBrg1の機能的役割を解明するため、形成された膵がんにおいて任意の時期にBrg1をKOできる独自の膵がんモデルマウスを作成した。増殖能に関しては、Brg1 KOマウス膵がん細胞では増殖が減少し、アポトーシスが著増することが判明した。さらに、in vivoのxenograftモデル、およびdual recombinaseシステムを用いた自然発症の膵癌マウスモデルにおいても、Brg1 KOにより膵癌の増大が抑制されることを見出した。転移能については、Brg1をKOした膵がん細胞とコントロールの膵がん細胞をマウスの脾臓に移植し肝転移巣の形成について比較解析した結果、形成された肝転移巣はBrg1 KO群で著明に少なく、Brg1 KOにより膵がん細胞の転移能は著しく抑制された。解析の結果、Brg1KO膵癌群の肝転移巣においてアポトーシスが亢進していた。さらに、Brg1KO膵がん細胞では幹細胞性が低下することが、sphere formation assay、dilution assayの結果および、膵がん幹細胞マーカーの発現が低下により示された。以上より、マウス膵がん細胞はBrg1欠失により、増殖・転移が著明に抑制され、BRG1を標的とした膵がん治療が有効となる可能性が示唆された。さらに、RNA-seq、CHIP-seq解析および機能解析実験の結果、その分子機序は、増殖にはMycの標的因子、転移にはHif1aの標的因子の発現制御を介していることが判明した。
さらに、ヒト膵がんに対するBRG1遮断効果を検討し、ヒト膵がんにおけるBRG1の治療標的としての妥当性を検証した。BRG1を発現しているヒト膵がん細胞に対して、CRISPR/Cas9によるBRG1KOを行った結果、増殖が有意に抑制された。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究の継続、発展に使用する予定である。
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Research Products
(4 results)
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[Journal Article] Brg1 is required to maintain colorectal cancer stem cells.2021
Author(s)
Yoshikawa T, Fukuda A*, Omatsu M, Namikawa M, Sono M, Fukunaga Y, Masuda T, Araki O, Nagao M, Ogawa S, Masuo K, Goto N, Hiramatsu Y, Muta Y, Tsuda M, Maruno T, Nakanishi Y, Kawada K, Takaishi S, Seno H.
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Journal Title
J Pathology
Volume: 255
Pages: 257-269
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Visualization of stem cell activity in pancreatic cancer expansion by direct lineage tracing with live imaging.2021
Author(s)
Takahisa Maruno, Akihisa Fukuda *, Norihiro Goto, Motoyuki Tsuda, Kozo Ikuta, Yukiko Hiramatsu, Satoshi Ogawa, Yuki Nakanishi, Yuichi Yamaga, Takuto Yoshioka, Kyoichi Takaori, Shinji Uemoto, Dieter Saur, Tsutomu Chiba, Hiroshi Seno*.
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Journal Title
eLife
Volume: 4
Pages: e55117
DOI
Peer Reviewed
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