2022 Fiscal Year Annual Research Report
浸潤性膵癌形成後の維持・進行におけるクロマチン制御因子の機能とその分子機構の解明
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19H03639
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
福田 晃久 京都大学, 医学研究科, 講師 (70644897)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
妹尾 浩 京都大学, 医学研究科, 教授 (90335266)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 膵がん / マウスモデル / 治療標的 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
浸潤性膵がんにおけるBrg1の機能的役割を解明するため、形成された膵がんにおいて任意の時期にBrg1をKOできる独自の膵がんモデルマウスを作成した。増殖能に関しては、Brg1 KOマウス膵がん細胞では増殖が減少し、アポトーシスが著増することが判明した。さらに、in vivoのxenograftモデル、およびdual recombinaseシステムを用いた自然発症の膵癌マウスモデルにおいても、Brg1 KOにより膵癌の増大が抑制されることを見出した。転移能については、Brg1をKOした膵がん細胞とコントロールの膵がん細胞をマウスの脾臓に移植し肝転移巣の形成について比較解析した結果、形成された肝転移巣はBrg1 KO群で著明に少なく、Brg1 KOにより膵がん細胞の転移能は著しく抑制された。解析の結果、Brg1KO膵癌群の肝転移巣においてアポトーシスが亢進していた。さらに、Brg1KO膵がん細胞では幹細胞性が低下することが、sphere formation assay、dilution assayの結果および、膵がん幹細胞マーカーの発現が低下により示された。以上より、マウス膵がん細胞はBrg1欠失により、増殖・転移が著明に抑制され、BRG1を標的とした膵がん治療が有効となる可能性が示唆された。さらに、RNA-seq、CHIP-seq解析および機能解析実験の結果、その分子機序は、増殖にはMycの標的因子、転移にはHif1aの標的因子の発現制御を介していることが判明した。
さらに、ヒト膵がんに対するBRG1遮断効果を検討し、ヒト膵がんにおけるBRG1の治療標的としての妥当性を検証した。BRG1を発現しているヒト膵がん細胞に対して、CRISPR/Cas9によるBRG1KOを行った結果、増殖が有意に抑制された。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Concurrent activation of Kras and canonical Wnt signaling induces premalignant lesions that progress to extrahepatic biliary cancer in mice.2022
Author(s)
Nagao M, Fukuda A, Omatsu M, Namikawa M, Sono M, Fukunaga Y, Masuda T, Araki O, Yoshikawa T, Ogawa S, Masuo K, Goto N, Hiramatsu Y, Muta Y, Tsuda M, Maruno T, Nakanishi Y, Taketo MM, Ferrer J, Tsuruyama T, Nakanuma Y, Taura K, Uemoto S, Seno H. *corresponding author
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Journal Title
Cancer Res
Volume: 82
Pages: 1803-1817
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Loss of Arid1a and Pten in pancreatic ductal cells induces intraductal tubulopapillary neoplasm via the YAP/TAZ pathway.2022
Author(s)
Fukunaga Y, Fukuda A*, Omatsu M, Namikawa M, Sono M, Masuda T, Araki O, Nagao M, Yoshikawa T, Ogawa S, Hiramatsu Y, Muta Y, Tsuda M, Maruno T, Nakanishi Y, Ferrer J, Tsuruyama T, Masui T, Hatano E, Seno H. *corresponding author
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Journal Title
Gastroenterology
Volume: 163
Pages: 466-480
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Context-dependent roles of Hes1 in adult pancreas and pancreatic tumor formation.2022
Author(s)
Saiko Marui, Yoshihiro Nishikawa, Masahiro Shiokawa, Masataka Yokode, Shimpei Matsumoto, Yuya Muramoto, Sakiko Ota, Takeharu Nakamura, Hiroyuki Yoshida, Hirokazu Okada, Takeshi Kuwada, Tomoaki Matsumori, Katsutoshi Kuriyama, Akihisa Fukuda, Takashi Aoi, Norimitsu Uza, Yuzo Kodama, Tsutomu Chiba, Hiroshi Seno.
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Journal Title
Gastroenterology
Volume: 22
Pages: 01030-7
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] JNK pathway plays a critical role for expansion of human colorectal cancer in the context of BRG1 suppression.2022
Author(s)
Yoshikawa T, Fukuda A, Omatsu M, Namikawa M, Sono M, Fukunaga Y, Masuda T, Araki O, Nagao M, Ogawa S, Masuo K, Goto N, Hiramatsu Y, Muta Y, Tsuda M, Maruno T, Nakanishi Y, Kawada K, Takaishi S, Seno H. *corresponding author
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Journal Title
Cancer Science
Volume: 113
Pages: 3417-3427
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Impact of neoadjuvant intensity-modulated radiation therapy on borderline resectable pancreatic cancer with arterial abutment; a prospective, open-label, phase II study in a single institution.2022
Author(s)
Masui T, Nagai K, Anazawa T, Sato A, Uchida Y, Nakano K, Yogo A, Kaneda A, Nakamura N, Yoshimura M, Mizowaki T, Uza N, Fukuda A, Matsumoto S, Kanai M, Isoda H, Mizumoto M, Seo S, Hata K, Taura K, Kawaguchi Y, Takaori K, Uemoto S, Hatano E.
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Journal Title
BMC Cancer
Volume: 29
Pages: 119
DOI
Peer Reviewed
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