2019 Fiscal Year Annual Research Report
Activation of tumor immunity by metabolic reprogramming in liver cancer microenvironment
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19H03644
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| Research Institution | Kawasaki Medical School |
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Principal Investigator |
日野 啓輔 川崎医科大学, 医学部, 教授 (80228741)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
仁科 惣治 川崎医科大学, 医学部, 講師 (70550961)
山内 明 川崎医科大学, 医学部, 教授 (80372431)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | メタボローム解析 / 脂肪酸合成 / 解糖系抑制 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
解糖系を阻害する2-deoxy-D-glucose (2DG)をPoly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) nanoparticleに封入した2DG-PLGA-NPの抗腫瘍効果を検討する過程において、今年度は解糖系以外の代謝にどのような影響を及ぼすかについて検討した。非アルコール性脂肪性肝炎を背景として肝発癌するSTAMマウスを用いて、2DG-PLGA-NPとPLGA-NPを投与した際の肝腫瘍のメタボローム解析を行った。当初、解糖系抑制によるエネルギー産生低下の代償性機構として脂肪酸合成が亢進するのではないかと予想したが、結果は逆であり2DG-PLGA-NPは脂肪酸合成を抑制した。2DG-PLGAは解糖系抑制によりATP産生を低下させるがこのためAMP-activated protein kinase (AMPK)を活性化する。AMPKは脂肪酸合成の第一段階であるAcetyl-CoAからMalonyl-CoAへ転換するacetyl-CoA carboxylaseをリン酸化してその酵素活性を抑制する。その結果としてAcetyl-CoAからMalonyl-CoAへの転換が抑制されて脂肪酸合成も抑制されることが明らかとなった。これらの結果は2DG-PLGA-NPが抗腫瘍効果を発揮するうえでがん細胞のエネルギー産生を効率的に抑制しうると考えられた。また、抗PD1抗体との併用により抗腫瘍効果が増幅されることが明らかになるとともに、抗PD1抗体抵抗性メラノーマ細胞を移植したsyngneic mouse modelに対しても2DG-PLGA-NPは抗腫瘍効果を発揮することが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度のメタボローム解析に加え2DG-PLGA-NPの腫瘍免疫活性化機構についての研究も順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
もともと2DGは抗がん剤として臨床試験も行われていたが、十分な抗腫瘍効果を発揮しうる用量では種々の副作用が発現し臨床応用されなかった経緯がある。2DG-PLGA-NPはがん細胞特異的な薬物送達機構を目指した製剤であり、これまで動物実験では2DGに認められた副作用は出現することなく、十分な抗腫瘍効果を発揮している。将来的な臨床応用を目指す観点から2DG-PLGA-NPの薬物動態や組織内濃度の測定を目指していきたい。
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[Journal Article] Serum miR-379 expression is related to the development and progression of hypercholesterolemia in non-alcoholic fatty liver disease2020
Author(s)
Okamoto, K. Koda, M. Okamoto, T. Onoyama, T. Miyoshi, K. Kishina, M. Matono, T. Kato, J. Tokunaga, S. Sugihara, T. Hiramatsu, A. Hyogo, H. Tobita, H. Sato, S. Kawanaka, M. Hara, Y. Hino, K. Chayama, K. Murawaki, Y. Isomoto, H.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 15
Pages: -
DOI
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[Journal Article] Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors Reduce Hepatocellular Carcinoma by Activating Lymphocyte Chemotaxis in Mice2019
Author(s)
Nishina, S. Yamauchi, A. Kawaguchi, T. Kaku, K. Goto, M. Sasaki, K. Hara, Y. Tomiyama, Y. Kuribayashi, F. Torimura, T. Hino, K.
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Journal Title
Cell Mol Gastroenterol Hepatol
Volume: 7
Pages: 115-134
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Randomised, multicentre prospective trial of transarterial chemoembolisation (TACE) plus sorafenib as compared with TACE alone in patients with hepatocellular carcinoma: TACTICS trial2019
Author(s)
Kudo, M. Ueshima, K. Ikeda, M. Torimura, T. Tanabe, N. Aikata, H. Izumi, N. Yamasaki, T. Nojiri, S. Hino, K. Tsumura, H. Kuzuya, T. Isoda, N. Yasui, K. Aino, H. Ido, A. Kawabe, N. Nakao, K. Wada, Y. Yokosuka, O. Yoshimura, K. Okusaka, T. Furuse, J. Kokudo, N. Okita, K. Johnson, P. J. Arai, Y. Tactics study group
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Journal Title
DOI
Peer Reviewed
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