胸部大動脈瘤の新規病因分子の発見と治療戦略（早期診断・創薬）の開発

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19H03646
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 下川 宏明 東北大学, 医学系研究科, 教授 (00235681)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 宮田 敏 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (60360343) ; 佐藤 公雄 東北大学, 高度教養教育・学生支援機構, 准教授 (80436120)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 大動脈瘤

Outline of Annual Research Achievements

腹部大動脈瘤（abdominal aortic aneurysm, AAA）の危険因子は男性・喫煙・脂質異常症などの動脈硬化性因子であるが、その治療法は近年のステントグラフト内挿術（血管内治療術）の普及により、かつての開腹人工血管置換術に比して著しい低侵襲化が進んだ。一方、TAAおよび胸部大動脈解離（Thoracic aortic dissection, TAD）も、大動脈破裂や突然死を引き起こす致死的疾患であるが、AAAとは対照的にその発症は遺伝的素因に依るところが大きく、これまで、FBN1, ACTA2, MYH11, MYLK, TGFB2, TGFB3, TGFBR1, TGFBR2, SMAD3, PRKG1等の遺伝子変異が報告されている。胸部大動脈瘤（Thoracic aortic aneurysm, TAA）は、依然として内科的根治療法のない致死性疾患である。降圧以外に有効性の証明された治療薬は無く、瘤拡大評価と手術適応判断を定期的に繰り返すのが現状である。また、経過観察中に急速に進行して瘤破裂を来す症例も依然として多く、新たな病因蛋白の探索と根本的治療薬開発が求められている。東北大学病院・循環器センターはTAAの手術実績を多数有し、長年、基礎研究とその臨床応用研究を行ってきた。我々は、ライブラリー化した患者由来の大動脈組織や大動脈血管平滑筋細胞（TAA-AoSMCs）を用いて網羅的オミックス解析を行い、候補遺伝子・新規病因蛋白のスクリーニングを行い、新規病因分子SmgGDSを発見した。このSmgGDSは伸展刺激センサー分子であることを突き止め、SmgGDSをTAA-AoSMCsにおいて欠損させることにより、世界初のTAAモデルマウスの開発に成功し報告した。以上の知見に基づき、全く新しいTAAの早期診断技術開発とアカデミア創薬が期待される。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

既に開発済みのマウスモデルを用い、研究は順調に進んでいる。今後も、これまでの調子で研究を進めていく。

Strategy for Future Research Activity

これまで以上に研究スピードを高めていく予定である。