2020 Fiscal Year Annual Research Report
胸部大動脈瘤の新規病因分子の発見と治療戦略（早期診断・創薬）の開発
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19H03646
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
下川 宏明 東北大学, 医学系研究科, 客員教授 (00235681)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宮田 敏 帝京大学, 公私立大学の部局等, 教授 (60360343)
佐藤 公雄 東北大学, 高度教養教育・学生支援機構, 准教授 (80436120)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 大動脈瘤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腹部大動脈瘤（abdominal aortic aneurysm, AAA）の危険因子は男性・喫煙・脂質異常症などの動脈硬化性因子であるが、その治療法は近年のステントグラフト内挿術（血管内治療術）の普及により、かつての開腹人工血管置換術に比して著しい低侵襲化が進んだ。一方、TAAおよび胸部大動脈解離（Thoracic aortic dissection, TAD）も、大動脈破裂や突然死を引き起こす致死的疾患であるが、AAAとは対照的にその発症は遺伝的素因に依るところが大きく、これまで、FBN1, ACTA2, MYH11, MYLK, TGFB2, TGFB3, TGFBR1, TGFBR2, SMAD3, PRKG1等の遺伝子変異が報告されている。胸部大動脈瘤（Thoracic aortic aneurysm, TAA）は、依然として内科的根治療法のない致死性疾患である。降圧以外に有効性の証明された治療薬は無く、瘤拡大評価と手術適応判断を定期的に繰り返すのが現状である。また、経過観察中に急速に進行して瘤破裂を来す症例も依然として多く、新たな病因蛋白の探索と根本的治療薬開発が求められている。東北大学病院・循環器センターはTAAの手術実績を多数有し、長年、基礎研究とその臨床応用研究を行ってきた。我々は、ライブラリー化した患者由来の大動脈組織や大動脈血管平滑筋細胞（TAA-AoSMCs）を用いて網羅的オミックス解析を行い、候補遺伝子・新規病因蛋白のスクリーニングを行い、新規病因分子SmgGDSを発見した。このSmgGDSは伸展刺激センサー分子であることを突き止め、SmgGDSをTAA-AoSMCsにおいて欠損させることにより、世界初のTAAモデルマウスの開発に成功し報告した。以上の知見に基づき、全く新しいTAAの早期診断技術開発とアカデミア創薬が期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
既に開発済みのマウスモデルを用い、研究は順調に進んでいる。今後も、これまでの調子で研究を進めていく。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究１．患者由来AoSMCsを用いたTAA発症促進分子群の同定:患者由来の血清・血漿や大動脈置換術を施行した患者由来の大動脈組織・大動脈血管平滑筋細胞のライブラリー化を進め、網羅的遺伝子解析および網羅的プロテオーム解析による変動遺伝子や蛋白発現の解析を行い、健常者に比して発現が有意に変動している分子群の探索とそのIngenuity Pathway Analysis (IPA) パスウェイ解析を実施する。研究２．TAA発症の全く新しい病因候補分子の絞り込み:研究１にて検出される数百種類のTAA発症促進分子群の中から、病因分子の絞り込みを行う。次に、上行大動脈壁の免疫染色やWestern blot等で実際の蛋白発現レベルによる絞り込みを行う。さらに、目的蛋白のin vitro機能解析によるTAA-AoSMCsの質的変化の評価により、新規分子を絞り込む。
研究３．世界初のTAAモデルマウスを用いたアカデミア創薬スクリーニング:最終的に絞り込んだTAAの新規病因候補分子について、遺伝子改変マウスを作成し、TAA発症に関する検討を行う。AoSMCsの伸展刺激はSmgGDSを発現誘導する。逆に、SmgGDSの発現は炎症性サイトカイン刺激により発現が減弱することも見出しており、TAA-AoSMCsの構造蛋白発現制御の重要な制御分子であることも判明した。
研究４．TAA早期診断用バイオマーカーの探索 :本研究では、新たな創薬標的としてのみならず、血漿中のSmgGDSレベルを評価することで、画像診断と併用可能な瘤径拡大リスクの評価技術を開発する。
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Research Products
(5 results)
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[Journal Article] Identification of Celastrol as a Novel Therapeutic Agent for Pulmonary Arterial Hypertension and Right Ventricular Failure Through Suppression of Bsg (Basigin)/CyPA (Cyclophilin A).2021
Author(s)
Kurosawa R, Satoh K, Nakata T, Shindo T, Kikuchi N, Satoh T, Siddique MAH, Omura J, Sunamura S, Nogi M, Takeuchi Y, Miyata S, Shimokawa H.
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Journal Title
Arterioscler Thromb Vasc Biol.
Volume: 41
Pages: 1205-1217
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Identification of the Novel Variants in Patients With Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension.2020
Author(s)
1.Yaoita N, Satoh K, Satoh T, Shimizu T, Saito S, Sugimura K, Tatebe S, Yamamoto S, Aoki T, Kikuchi N, Kurosawa R, Miyata S, Nagasaki M, Yasuda J, Shimokawa H.
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Journal Title
J Am Heart Assoc.
Volume: 9
Pages: e015902
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Beneficial effects of riociguat on hemodynamic responses to exercise in CTEPH patients after balloon pulmonary angioplasty - A randomized controlled study.2020
Author(s)
Aoki T, Sugimura K, Terui Y, Tatebe S, Fukui S, Miura M, Yamamoto S, Yaoita N, Suzuki H, Sato H, Kozu K, Konno R, Miyata S, Nochioka K, Satoh K, Shimokawa H.
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Journal Title
Int J Cardiol Heart Vasc.
Volume: 29
Pages: 100579
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Cyclophilin A as a biomarker for the therapeutic effect of balloon angioplasty in chronic thromboembolic pulmonary hypertension.2020
Author(s)
Kozu K, Satoh K, Aoki T, Tatebe S, Miura M, Yamamoto S, Yaoita N, Suzuki H, Shimizu T, Sato H, Konno R, Terui Y, Nochioka K, Kikuchi N, Satoh T, Sugimura K, Miyata S, Shimokawa H.
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Journal Title
J Cardiol.
Volume: 75
Pages: 415-423
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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