2019 Fiscal Year Annual Research Report
Glucagon-dependent autonomic regulatory system and its role in cardiovascular disease
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19H03651
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
坂東 泰子 (暮石泰子) 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (60452190)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
林 良敬 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80420363)
清野 祐介 藤田医科大学, 医学部, 講師 (80534833)
室原 豊明 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (90299503)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | グルカゴン / 心不全 / 糖尿病 / アドレナリン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
循環器領域での内因性・生理学的グルカゴン（Gcg）の心血管系制御機構については現時点までの約50年間不明のままであった。ところが、最近の糖尿病治療薬に関する大規模臨床試験の結果、インクレチン始め糖代謝制御薬の中には心血管制御作用があることが明らかとなったことを契機に、その分子病態メカニズムの一つとして内因性Gcgの心臓血管系への直接作用に注目が集まってきた。
本年度、研究代表者らは、グルカゴン欠損マウス（Gcg-null）の心臓を解析し、高血圧と心肥大を伴う収縮機能不全性心不全を呈することを発見し、その成果を論文化した(Cell reportsに投稿・Peer review中)。その機序には、Gcg欠損により、副腎アドレナリン分泌を制御する責任分子の生理的抑制制御の逸脱が起こり、アドレナリンの過剰分泌を引き起こすことを解明した。またこのグルカゴンーアドレナリン連関は、重症低血糖時の致死的イベント抑制にも重要で、グルカゴン欠乏は、重症低血糖時の生存率をアドレナリン依存性に大きく低下させることが明らかとなった。現在その責任分子および関連シグナリングの探索と、このGcgによる新たな神経―内分泌制御系の病態意義に関して、グルカゴンの副腎髄質細胞への直接効果に関する解析を進め、副腎髄質細胞におけるグルカゴン受容体の同定、グルカゴン直接作用としての神経細胞分化促進効果を発見し、さらなる機序について解析を継続しているが、その一つに、mRNAdecapping enzymeのうち、EDC4によるmRNA decay調節が重要であることが明らかになっている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現時点で本年度目標としていたhigh impact journalへの投稿とpeer review採択まで順調に経過した。次年度、査読結果で指摘された内容に対する追加実験が必要となり、それを最優先で実施する。その一方、懸案事項としている次項に述べる3つの項目についても予備実験や試料準備を開始している。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度の実施方策として、以下の3つを柱に進めていく予定である。
1）交感神経の病的活性化に基づく病態モデル（心不全、運動負荷、身体拘束）モデルを、インクレチン欠損モデル動物と対照群において検証する。各種ストレスのGcg-交感神経活性変化への影響及び心臓血管リモデリングへの影響について検証する。
2）SGLT2阻害薬による心不全改善作用におけるグルカゴン依存性心臓ー副腎連関機構の解明
現在心不全治療薬へのドラッグリポジショニングが期待できる糖尿病治療薬SGLT2阻害剤は、グルカゴンを上昇されることが明らかにされている。我々の発見したグルカゴン欠損による交感神経活性化は、このSGLT2阻害剤による心不全改善作用にも関連している可能性が考慮される。よって、心不全モデルに対するSGLT2阻害剤投与の影響を、グルカゴンー交感神経系への点から解析する。
3）Gcgによる副腎髄質細胞分化における責任メッセンジャーRNA (mRNA) decapping 共因子の同定を開始する。具体的には、mRNA decappingを制御する責任マイクロRNA (miRNA）の網羅的解析を行う。更に同定した候補について、次年度に向けて相補的miRNAを作出し機能解析を行う準備をする。心房組織を採取し、RNA-seqによる網羅的比較解析を行い、DPP4依存性・非依存性神経内分泌責任分子及び責任miRNAファミリーの同定を網羅的解析により試みる。
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[Journal Article] Protein Kinase N Promotes Stress-Induced Cardiac Dysfunction Through Phosphorylation of Myocardin-Related Transcription Factor A and Disruption of Its Interaction With Actin2019
Author(s)
Sakaguchi T, Takefuji M, Wettschureck N, Hamaguchi T, Amano M, Kato K, Tsuda T, Eguchi S, Ishihama S, Mori Y, Yura Y, Yoshida T, Unno K, Okumura T, Ishii H, Shimizu Y, Bando YK, Ohashi K, Ouchi N, Enomoto A, Offermanns S, Kaibuchi K, Murohara T.
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Journal Title
Circulation
Volume: 140
Pages: 1737-1752
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Roles of the Mesenchymal Stromal/Stem Cell Marker Meflin in Cardiac Tissue Repair and the Development of Diastolic Dysfunction.2019
Author(s)
Hara A, Kobayashi H, Asai N, Saito S, Higuchi T, Kato K, Okumura T, Bando YK, Takefuji M, Mizutani Y, Miyai Y, Saito S, Maruyama S, Maeda K, Ouchi N, Nagasaka A, Miyata T, Mii S, Kioka N, Worthley DL, Murohara T, Takahashi M, Enomoto A.
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Journal Title
Circ Res
Volume: 125
Pages: 414-430
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Cardiomyocytes capture stem cell-derived, anti-apoptotic microRNA-214 via clathrin-mediated endocytosis in acute myocardial infarction.2019
Author(s)
Eguchi S, Takefuji M, Sakaguchi T, Ishihama S, Mori Y, Tsuda T, Takikawa T, Yoshida T, Ohashi K, Shimizu Y, Hayashida R, Kondo K, Bando YK, Ouchi N, Murohara T.
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Journal Title
J Biol Chem
Volume: 294
Pages: 11665-11674
DOI
Peer Reviewed
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