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2021 Fiscal Year Annual Research Report

体細胞ゲノム編集創薬の実現による家族性高コレステロール血症の根本的治療

Research Project

Project/Area Number 19H03656
Research InstitutionNagasaki University

Principal Investigator

山本 剛史  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 准教授 (80636994)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 斯波 真理子  国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 非常勤研究員 (70271575)
Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Keywordsゲノム編集技術
Outline of Annual Research Achievements

当該研究は治療応用可能なゲノム編集システムの開発を目的としている。本年度は、昨年度までに構築したGalNAcリガンドを搭載した改良型CRISPR/Casシステムのin vitroでの活性評価ならびにin vivoでの動態、活性評価を進めた。具体的には、高度に化学修飾を施した各種crRNAおよびgRNAとCas9タンパク質との複合体について、培養細胞でのゲノム編集効率の評価を行った。化学修飾の高度化に伴いヌクレアーゼ抵抗性が改善された一方で活性の減弱は確認されたものの有意なゲノム編集が認められた。各種コンストラクトについてin vivoイメージングおよびex vivoイメージングを実施し、臓器分布に関する評価を行った。これら改良型CRISPR/Casシステムは首尾良く狙いの臓器に移行することが明らかとなったが、一方で標的臓器である肝臓におけるゲノム編集効率は検出限界以下であった。このことは、ゲノム編集効率の評価方法の問題、RNP複合体の安定性の問題、ならびに当該システムが標的臓器へ移行した後の細胞内動態の課題が考えられた。現在、臓器全体におけるゲノム編集効率が小さい場合にそれを検出する方法の検討、RNP複合体の安定性を高めるための分子設計の再考、複合体の細胞内動態を改善するための動態制御技術の模索を並行して進めており、コンセプト実証にとどまらず引き続き「実用化」を志向した技術の改良を進めている。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (7 results)

All 2022 2021

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 2 results) Presentation (2 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Therapeutic application of sequence-specific binding molecules for novel genome editing tools2022

    • Author(s)
      Nakao Juki、Yamamoto Tsuyoshi、Yamayoshi Asako
    • Journal Title

      Drug Metabolism and Pharmacokinetics

      Volume: 42 Pages: 100427~100427

    • DOI

      10.1016/j.dmpk.2021.100427

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 核酸医薬の物性制御による有効性・安全性へのアプローチ ~核酸医薬との物質共生に向けて~2022

    • Author(s)
      山本剛史、山吉麻子
    • Journal Title

      Drug Delivery System

      Volume: 37 Pages: 131~141

  • [Journal Article] Programmed Instability of Ligand Conjugation Manifold for Efficient Hepatocyte Delivery of Therapeutic Oligonucleotides2021

    • Author(s)
      Terada Chisato、Wada Fumito、Uchida Mei、Yasutomi Yukari、Oh Kaho、Kawamoto Seiya、Kayaba Yukina、Yamayoshi Asako、Harada-Shiba Mariko、Obika Satoshi、Yamamoto Tsuyoshi
    • Journal Title

      Nucleic Acid Therapeutics

      Volume: 31 Pages: 404~416

    • DOI

      10.1089/nat.2021.0036

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Highly Potent GalNAc-Conjugated Tiny LNA Anti-miRNA-122 Antisense Oligonucleotides2021

    • Author(s)
      Yamamoto Tsuyoshi、Mukai Yahiro、Wada Fumito、Terada Chisato、Kayaba Yukina、Oh Kaho、Yamayoshi Asako、Obika Satoshi、Harada-Shiba Mariko
    • Journal Title

      Pharmaceutics

      Volume: 13 Pages: 817~817

    • DOI

      10.3390/pharmaceutics13060817

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Recent Advances in the Delivery Carriers and Chemical Conjugation Strategies for Nucleic Acid Drugs2021

    • Author(s)
      Oyama Shota、Yamamoto Tsuyoshi、Yamayoshi Asako
    • Journal Title

      Cancers

      Volume: 13 Pages: 3881~3881

    • DOI

      10.3390/cancers13153881

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 臨床応用に向けた核酸医薬の開発研究2021

    • Author(s)
      山本 剛史
    • Organizer
      ISNAC2021
    • Invited
  • [Presentation] 安全性の高いin vivoゲノム編集システムの開発2021

    • Author(s)
      王芳帆、寺田知邑、山吉麻子、山本剛史
    • Organizer
      第142回日本薬学会年会

URL: 

Published: 2022-12-28  

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