Development of drug delivery system for CRISPR/Cas9 for the treatment of familial hypercholesterolemia

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19H03656
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53020:Cardiology-related
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: Yamamoto Tsuyoshi 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 准教授 (80636994)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 斯波 真理子 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 非常勤研究員 (70271575) ; 和田 郁人 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 特任研究員 (90760843)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: ゲノム編集 / CRISPR/Cas9 / 核酸 / DDS / 家族性高コレステロール血症

Outline of Final Research Achievements

In this study, we have developed an in vivo delivery technology of the CRISPR/Cas9 genome editing system to pave the way for a therapeutic agent for homozygous familial hypercholesterolemia (FH). Specifically, we have conducted structure-activity relationship studies on possible locations of targeting ligands and chemical modifications on a CRISPR/Cas system that targets a highly expressed receptor on the liver parenchymal cells as a delivery scaffold. As a result, we have succeeded in efficiently delivering the engineered CRISPR/Cas9 system to the liver while maintaining the repressive effect on the expression of a FH-related gene.

Free Research Field

核酸医薬学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

家族性高コレステロール血症（FH）は顕著なコレステロール血症とともに若年性冠動脈疾患を伴う遺伝性疾患である。特にFHホモ接合体はわが国の指定難病でもあり、出生後ただちに集中的な治療が必要である。薬物療法は効果が十分でなく約60％がLDLアフェレシスと呼ばれる体外循環療法を受けている。さらに治療抵抗性の場合には肝移植に頼らざるを得ない。CRISPR/Casシステムに代表されるゲノム編集治療が実現されればFHの根本的治療法になり得るが、これまで技術的なハードルがあった。本研究はその一つである体内動態の課題解決に資する技術を開発するものであり、FH治療の発展に貢献することが期待できる。