2022 Fiscal Year Annual Research Report
細胞活性化時の生理機能変化を担う「分子レバレッジ機構」の解明
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19H03661
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| Research Institution | Tokai University |
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Principal Investigator |
後藤 信哉 東海大学, 医学部, 教授 (50225653)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 血小板 / 分子動力学 / 膜糖蛋白 / GPIIb/IIIa |
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| Outline of Annual Research Achievements |
血小板活性化時にリガンド蛋白との接着性大きく変化する膜糖蛋白GPIIb/IIIaに注目し、細胞内ドメイン・膜貫通ドメイン・細胞外ドメインを連成したモデルを作成した。計算にはGPU 4基を実装したHPC5000-XSLGPU4TSを用いた。当初の研究計画ではRMSDによる構造の安定化の確認後に, 細胞内ドメインGPIIb Pro999とGPIIIa TYR747の重心間距離の安定値を求め、その後に両アミノ酸の距離を80オングストロームとして細胞外ドメイン構造の変化の有無から分子レバレッジ仮説の妥当性の検証を目指した。しかし、非活性型構造でも細胞外ドメインが長期の計算でも安定しなかった。特に、GPIIbの細胞外ドメインの構造は常に不安定であることがわかった。そこで、非活性化構造が完全に安定しない状態ではあるが、GPIIb Pro999とGPIIIa TYR747の重心間距を80オングストロームに引き剥がして構造計算を施行した。
比較的安定した非活性化構造にて15オングストロームほどであったGPIIb Pro999とGPIIIa TYR747の重心間距離を80オングストロームとして計算を継続しようとしたが、構造が破綻してしまった。実際の血小板細胞内にて細胞内環境が変化したときであってもアミノ酸間距離が突然変化することはない。そこで、安定構造からGPIIb Pro999とGPIIIa TYR747の獣神間距離を1オングストロームずつ引き剥がして構造計算を行った。1オングストローム引き剥がして安定したので、さらに1オングストローム引き剥がすと段階的に構造計算することにより当初の仮説の検証を目指す。
当初、予定した方法と同一ではないが、研究の積み重ねに基づきより生態に近い条件にて分子レバレッジ仮説の検証を目指す。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では当初の予定から方向性を変えざるを得ない実験結果が2つあった。1はGPIIb/IIIaの細胞内・膜貫通・細胞内ドメイン一体化モデルの安定構造への収束が見られなかったことである。安定構造確認後、細胞内ドメインの形態を変化させる計画を変更せざるを得なかった。さらに、細胞内ドメインの大規模な構造変化を起こすと構造が破綻した。細胞内ドメインの構造変化は緩徐に行う必要があることがわかった。しかし、最終年度に細胞内ドメインの構造変化には着手している。仮説の検証に向けた実験結果が早急に得られる可能性はある。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初の計画と異なりGPIIb/IIIaの細胞内・膜貫通・細胞内ドメイン一体化モデルは長期間の計算でも安定しなかった。また、細胞内ドメインの大規模な構造変化は計算を破綻させることがわかった。本研究による分子レバレッジ仮説の検証には、細胞内ドメインのGPIIb Pro999とGPIIIa TYR747の重心間距離を緩徐に引き剥がす必要があることがわかった。
研究目的である分子レバレッジ仮説の検証に向けて計画を変更した。
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Research Products
(9 results)
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[Journal Article] Healthcare Resource Utilization in Patients with Newly Diagnosed Atrial Fibrillation: A Global Analysis from the GARFIELD-AF Registry2023
Author(s)
Mantovani LG, Cozzolino P, Ferrara P, Virdone S, Camm AJ, Verheugt FWA, Bassand JP, Turpie AGG, Hacke W, Kayani K, Goldhaber SG, Goto S, Pieper KS, Gersh BJ, Fox KAA,1 Haas S, Eickels M, Kakkar AK.
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Journal Title
Healthcare
Volume: 11
Pages: 638-65
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] 36-month clinical outcomes of patients with venous thromboembolism: GARFIELD-VTE.2022
Author(s)
3.Turpie AGG, Farjat AE, Haas S, Ageno W, Weitz JI, Goldhaber SZ, Goto S, Angchaisuksirih S, Kayanii G, Lopes RD, Chiang CN, Gibbs H, Tsem E, Verhammenn P, Cate HT, Muntaner J, Schellong S, Bounameaux H, Prandoni P, Kakkar AK
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Journal Title
Thromb Res
Volume: 222
Pages: 31-39
DOI
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[Journal Article] Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease.2022
Author(s)
Herrington WG, Brenner S, Cheung AK, Liu ZH, Li J, Hooi LS, Liu W, Kadowaki T, Nangaku M, Levin A, Cherney D, Maggioni AP, Pontremoli R, Deo R, Goto S, Rossello X, Tuttle KR, Steubl D, Petrini M, Massey D, Eilbracht J, Brueckmann M, Landray MJ, Baigent C, Haynes R
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Journal Title
N Engl J Med
Volume: 388
Pages: 117-127
DOI
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