2020 Fiscal Year Annual Research Report
難治性気道疾患のエンドタイプの解明―遺伝子ネットワークのゲノム網羅的探索－
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19H03663
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
檜澤 伸之 筑波大学, 医学医療系, 教授 (00301896)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 喘息 / COPD / CDHR3 / ORMDL3 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
喘息やCOPDなどのありふれた疾患は単一遺伝子異常によってその発症や重症度が規定されるものではなく、多様な表現型の背景には複数の遺伝因子や環境因子によってドライブされる複雑な分子ネットワーク（エンドタイプ）が存在する。従って、喘息やCOPDの病態を理解するには遺伝子相互作用によって構築される分子ネットワークの解明が不可欠である。本研究では申請者らがこれまでに明らかにしてきた複数の遺伝因子の中からCDHR3遺伝子、Atopy-GRS、さらにはORMDL3遺伝子に着目し、これらの遺伝因子の効果発現における遺伝子間交互作用の重要性を検討した。本研究のこれまでの結果、申請者は以下の遺伝因子間の交互作用の存在を新たに同定することに成功した。１）若年発症及び中高年発症喘息やCOPD発症におけるライノウイルス感受性CDHR3遺伝子とアトピー関連遺伝子リスクスコアとの交互作用、２）喘息発症におけるCDHR3遺伝子と小胞体ストレス応答分子としてのORMDL3遺伝子との相互作用、３）喘息発症におけるCDHR3遺伝子とZNF831遺伝子、SH2D3A遺伝子、CACNA1D遺伝子、DERL1遺伝子との交互作用。本研究結果は、個々のエンドタイプに関連したバイオマーカーや新規治療ターゲットの同定、さらには病名ではなく患者ごとにエンドタイプに基づいたPrecision Medicine（精密医療）やPreemptive Medicine（先制医療）を可能とするための基盤データの創出につながる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
CDHR3遺伝子の喘息発症に及ぼす影響は、Atopy-GRSやORMDL3遺伝子、さらにはZNF831遺伝子、SH2D3A遺伝子、CACNA1D遺伝子、DERL1遺伝子の影響を強く受けていることが判明した。特に、ZNF831遺伝子、SH2D3A遺伝子、CACNA1D遺伝子、DERL1遺伝子はこれまでの喘息のGWASにおいての報告はなく、CDHR3遺伝子との交互作用を検討することによって初めて喘息発症における重要性を明らかにすることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでは、特にCDHR3やORMDL3といった小児期発症の喘息により強い影響を及ぼしている遺伝子とアトピー感受性関連遺伝子との交互作用に着目し、これらの交互作用によっては、成人発症の喘息やさらにはCOPDの発症にも一定の影響を明らかにしてきた。一方、我々のグループでは、CHI3L1遺伝子やETV4遺伝子、NOS2遺伝子、DNAH5遺伝子が特に成人発症の喘息と関連することも同時に確認している。本年は、これらの遺伝子群によるネットワークが成人喘息のフェノタイプにどのような遺伝的影響を有しているのかを、より精密に確認していく。その結果として、これらの分子ネットワークに関連したバイオマーカーや新規治療ターゲットの同定、さらには病名ではなく患者ごとにエンドタイプに基づいたPrecision Medicine（精密医療）やPreemptive Medicine（先制医療）を可能とするための基盤データの創出につなげていきたい。
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[Journal Article] ORMDL3/GSDMB genotype as a risk factor for early-onset adult asthma is linked to total serum IgE levels but not to allergic sensitization2021
Author(s)
Kitazawa H, Masuko H, Kanazawa J, Shigemasa R, Hyodo K, Yamada H, Yatagai Y, Kaneko Y, Iijima H, Naito T, Saito T, Noguchi E, Konno S, Hirota T, Tamari M, Sakamoto T, Hizawa N
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Journal Title
Allergol Int
Volume: 70
Pages: 55-60
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] ORMDL3/GSDMB genotype is associated with distinct phenotypes of adult asthma2021
Author(s)
Kitazawa H, Masuko H, Kanazawa J, Shigemasa R, Hyodo K, Yamada H, Yatagai Y, Kaneko Y, Iijima H, Naito T, Saito T, Noguchi E, Konno S, Hirota T, Tamari M, Sakamoto T, Hizawa N.
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Journal Title
Allergol Int
Volume: S1323
Pages: 8930(21)
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Dust mite-dominant sensitization pattern as a causal factor for adult-onset asthma2021
Author(s)
Shigemasa R, Masuko H, Oshima H, Hyodo K, Kitazawa H, Kanazawa J, Iijima H, Naito T, Saito T, Sakamoto T, Hizawa N
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Journal Title
Allergol Int
Volume: S1323-8930(21)00016-2
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Genetic impact of CDHR3 on the adult onset of asthma and COPD2020
Author(s)
Shigemasa R, Masuko H, Hyodo K, Kitazawa H, Kanazawa J, Yatagai Y, Iijima H, Naito T, Saito T, Hirota T, Tamari M, Sakamoto T, Hizawa N
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Journal Title
Clin Exp Allergy
Volume: 50
Pages: 1223-1229
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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