The study of pulmonary arterial hypertension with lung and bone marrow transplantation by GFP expressing rats

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19H03664
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 坂尾 誠一郎 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (80431740)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 西村 倫太郎 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任助教 (00756091) ; 巽 浩一郎 千葉大学, 真菌医学研究センター, 特任教授 (10207061) ; 吉野 一郎 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (40281547) ; 鈴木 秀海 千葉大学, 医学部附属病院, 講師 (60422226) ; 安西 尚彦 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (70276054)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 肺動脈性肺高血圧症（PAH） / 血管内皮前駆細胞（EPCs） / 肺移植 / 骨髄移植 / 緑色蛍光タンパク質（GFP）発現ラット

Outline of Annual Research Achievements

令和3年度は、B）ラットモデルで肺動脈病変部へ動員された非Lung-EPCsの由来解明、および、C）新たな治療法開発への応用展開 、を目ざした。肺動脈病変部へ動員された細胞の由来を明らかにするため、および骨髄細胞のトラッキングのため、以下の実験を試みた。ア：オスSprague-Dawley（SD）ラットにオスGFP発現SDラットの片肺を移植する。イ：アの逆の肺移植をおこなう。ウ：オスSDラットにオスGFP発現SDラットの骨髄を移植する。エ：オスGFP発現SDラットにオスSDラットの骨髄および片肺を移植する。上記ア、ウ、エにあるような肺および骨髄移植実験をおこない、肺動脈病変部へ動員されたGFP陽性細胞の病理学的確認を試みた。しかし、GFPラットの肺移植は、GFPマウス同様、遺伝子改変個体のため、手術の侵襲に耐えられず、wildラットのようには肺移植が成功しなかった。しかし、これら骨髄移植キメララットにSU5416/低酸素処理を行いPAHを誘発したところ、明らかにwildラットに比し肺高血圧症の程度も肺動脈リモデリングも軽症であった。また、軽症だがキメララットもPHを誘発し、肺動脈リモデリング部位にGFP陽性細胞が動員されることを確認した。さらに野生型ラットを用いた骨髄移植実験でも、SU5416/低酸素処理による重度肺高血圧症は抑制された。以上より、アポトーシス抵抗性や高増殖能、特殊な代謝プロファイルを有する肺動脈病変部非Lung-EPCsは、実際骨髄由来細胞である可能性が強く示唆された。さらに、骨髄移植により骨髄機能を落とすことで重症肺高血圧症が抑制されたため、動員された骨髄細胞がモノクローナルに増殖している可能性より、同細胞の動員・集積過剰がその病態進行に関与する可能性が示唆された。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Multi omics analysis of right ventricles in rat models of pulmonary arterial hypertension: Consideration of mitochondrial biogenesis by chrysin. (2022)
  • Author(s): Kobayashi T, Kim JD, Naito A, Yanagisawa A, Jujo-Sanada T, Kasuya Y, Nakagawa Y, Sakao S, Tatsumi K, Suzuki T.
  • Journal Title: Int J Mol Med. Volume: 49 Pages: 69
  • DOI: 10.3892/ijmm.2022.5124.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Cell Tracking Suggests Pathophysiological and Therapeutic Role of Bone Marrow Cells in Sugen5416/Hypoxia Rat Model of Pulmonary Arterial Hypertension. (2021)
  • Author(s): Miwa H, Sakao S, Sanada TJ, Suzuki H, Hata A, Shiina Y, Kobayashi T, Kato F, Nishimura R, Tanabe N, Voelkel N, Yoshino I, Tatsumi K.
  • Journal Title: Can J Cardiol. Volume: 37 Pages: 913-923
  • DOI: 10.1016/j.cjca.2021.02.006.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Metabolic remodeling in the right ventricle of rats with severe pulmonary arterial hypertension. (2021)
  • Author(s): Sakao S, Kawakami E, Shoji H, Naito A, Miwa H, Suda R, Sanada TJ, Tanabe N, Tatsumi K.
  • Journal Title: Mol Med Rep. Volume: 23 Pages: 227
  • DOI: 10.3892/mmr.2021.11866.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Selexipag for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. (2021)
  • Author(s): Ogo T, Shimokawahara H, Kinoshita H, Sakao S, Abe K, Matoba S, Motoki H, Takama N, Ako J, Ikeda Y, Joho S, Maki H, Saeki T, Sugano T, Tsujino I, Yoshioka K, Shiota N, Tanaka S, Yamamoto C, Tanabe N, Tatsumi K; Study Group.
  • Journal Title: Eur Respir J. Volume: 25 Pages: 2101694
  • DOI: 10.1183/13993003.01694-2021.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The clinical characteristics, treatment, and survival of portopulmonary hypertension in Japan. (2021)
  • Author(s): Takahashi Y, Yamamoto K, Sakao S, Takeuchi T, Suda R, Tanabe N, Tatsumi K.
  • Journal Title: BMC Pulm Med. Volume: 21 Pages: 89
  • DOI: 10.1186/s12890-021-01452-3.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Serum anti-DIDO1, anti-CPSF2, and anti-FOXJ2 antibodies as predictive risk markers for acute ischemic stroke. (2021)
  • Author(s): Hiwasa T, Wang H, Goto KI, Mine S, Tanabe N, Sakao S, et al.
  • Journal Title: BMC Med. Volume: 19 Pages: 131
  • DOI: 10.1186/s12916-021-02001-9.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Characteristics of patients meeting the new definition of pre-capillary pulmonary hypertension (Nice 2018) in a single Japanese pulmonary hypertension center. (2021)
  • Author(s): Yamamoto K, Tanabe N, Takahashi Y, Naito A, Sekine A, Suda R, Jujo Sanada T, Sugiura T, Shigeta A, Sakao S, Tatsumi K.
  • Journal Title: BMC Pulm Med. Volume: 21 Pages: 260
  • DOI: 10.1186/s12890-021-01623-2.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Vascular involvement in chronic thromboembolic pulmonary hypertension is associated with spirometry obstructive impairment. (2021)
  • Author(s): Yanagisawa A, Naito A, Jujo-Sanada T, Tanabe N, Ishida K, Matsumiya G, Suda R, Kasai H, Sekine A, Sugiura T, Shigeta A, Sakao S, Tatsumi K, Suzuki T.
  • Journal Title: BMC Pulm Med. Volume: 21 Pages: 407
  • DOI: 10.1186/s12890-021-01779-x.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The Isoquinoline-Sulfonamide Compound H-1337 Attenuates SU5416/Hypoxia-Induced Pulmonary Arterial Hypertension in Rats. (2021)
  • Author(s): Shoji H, Yoshida Y, Sanada TJ, Naito A, Maruyama J, Zhang E, Sumi K, Sakao S, Maruyama K, Hidaka H, Tatsumi K.
  • Journal Title: Cells. Volume: 11 Pages: 66
  • DOI: 10.3390/cells11010066.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Year Review in Assembly 7 肺循環・肺損傷学術部会（YRA7） (2021)
  • Author(s): 坂尾誠一郎
  • Organizer: 第61回日本呼吸器学会学術講演会
  • Invited
• [Presentation] ランチョンセミナー13（LS13）：I群PAH診療の現状とIII群PH診療の展望. (2021)
  • Author(s): 坂尾誠一郎
  • Organizer: 第61回日本呼吸器学会学術講演会
  • Invited
• [Presentation] シンポジウム12（S12-5）：HPVと肺高血圧症. (2021)
  • Author(s): 坂尾誠一郎
  • Organizer: 第61回日本呼吸器学会学術講演会
  • Invited
• [Presentation] 教育講演2（EL2-1）：高血圧診療に役立つ呼吸生理. (2021)
  • Author(s): 坂尾誠一郎
  • Organizer: 第6回日本肺高血圧・肺循環学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] LPS-Induced Lung Injury Is Attenuated in CD26/DPP4 Deficient Mice. (2021)
  • Author(s): Sato S, Kawasaki T, Hatano R, Koyanagi Y, Takahashi Y, Sakao S, Ohnuma K, Morimoto C, Dudek SM, Tatsumi K.
  • Organizer: American Thoracic Society International Conference（2021.5.14-19）
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Altered gut microbiota in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. (2021)
  • Author(s): Sanada TJ, Ikubo Y, Hosomi K, Naito A, Shoji H, Park J, Suda R, Sekine A, Shigeta A, Sakao S, Tanabe N, Mizuguchi K, Kunisawa J, Tatsumi K.
  • Organizer: European Respiratory Society International Congress（2021.9.5-9.8）
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Characteristics and prognosis of autoantibody-positive patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. (2021)
  • Author(s): Sakayori M, Sekine A, Tanabe N, Naito A, Jujo T, Sugiura T, Shigeta A, Sakao S, Tatsumi K.
  • Organizer: European Respiratory Society International Congress（2021.9.5-9.8）
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] The effect of pulmonary macrophage transplantation in the pulmonary fibrosis of mice. (2021)
  • Author(s): Suzuki E, Ikari J, Suzuki M, Shimada A, Yamamoto K, Tanaka N, Sekine A, Sakao S, Tatsumi K, Suzuki T.
  • Organizer: European Respiratory Society International Congress（2021.9.5-9.8）
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Clinical characteristics of pulmonary arterial hypertension and co-existing lung disease:analysis of the data from National Research Project of Intractable Disease in Japan. (2021)
  • Author(s): Suda R, Shigeta A, Tanabe N, Sekine A, Sugiura T, Sakao S, Tatsumi K.
  • Organizer: The 25th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology（2021.11.20-21 京都）
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Clinical features of novel phenotype in pulmonary hypertension along with mild lung parenchymal change without severe ventilatory impairment. (2021)
  • Author(s): Okaya T, Shigeta A, Tanabe N, Naito A, Suda R, Sekine A, Kasai H, Jujo T, Sugiura T, Sakao S, Tatsumi K, Suzuki T.
  • Organizer: The 25th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology（2021.11.20-21 京都）
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] The effect of pulmonary macrophage transplantation on mice with bleomycin-induced pulmonary fibrosis. (2021)
  • Author(s): Suzuki E, Ikari J, Suzuki M, Shimada A, Yamamoto K, Tanaka N, Sekine A, Sakao S, Tatsumi K, Suzuki T.
  • Organizer: The 25th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology（2021.11.20-21 京都）
  • Int'l Joint Research / Invited