2021 Fiscal Year Annual Research Report
Establishment of strategy of treatment for the group 3 pulmonary hypertension in a novel animal model
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19H03666
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
花岡 正幸 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (20334899)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
北口 良晃 信州大学, 学術研究院医学系(医学部附属病院), 講師 (40447751)
和田 洋典 信州大学, 医学部附属病院, 助教(診療) (80848739)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 第3群肺高血圧症 / 肺気腫 / VEGF受容体阻害薬 / 低酸素 / 選択的肺血管拡張薬 / 組織貫通型ホーミングペプチド / ラット |
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| Outline of Annual Research Achievements |
血管内皮成長因子（vascular endothelial growth factor: VEGF）受容体阻害薬（SU5416）投与と、低酸素曝露による第3群肺高血圧症（肺気腫合併肺高血圧症）モデルを確立した。SU5416の皮下注後、酸素濃度15%の低酸素環境下で6週間ラットを飼育し、肺血管拡張薬（シルデナフィル）を連日投与して肺血行動態を評価し、シルデナフィルにより肺血行動態が改善することを証明した。さらに、ホーミングペプチド（CAR）との併用効果を検証し、シルデナフィル単剤に比べCARを同時投与した場合に、有意な肺血行動態の改善を認めた。SU5416投与／低酸素曝露群（SUHx）における肺動脈病変は主として中膜平滑筋層の肥厚であり、ヒト第3群肺高血圧症の病理所見に類似していた。また、SUHxラット肺は肺気腫の各指標[mean linear intercept (MLI)、destructive index (DI)]が高値であった。アポトーシスの指標としてカスパーゼ3の免疫染色を行い、その陽性細胞数を計測し、apoptotic index（AI）として算出した。AIはSUHx群において有意に高く、肺気腫形成にアポトーシスの関与が示唆された。肺ホモジネートを用いたウエスタンブロットでは、アポトーシスの指標であるカスパーゼ3の亢進が、シルデナフィルとCARを同時投与した群において最も抑制されていた。シルデナフィルとCARを同時投与した群において、一部のMAPキナーゼ（p38MPAK）のリン酸化が最も抑制されていた。第3群肺高血圧症の発症機序として鍵となる低酸素曝露により亢進したカスパーゼ3およびMAPキナーゼの発現を抑制し得る治療方法として、シルデナフィルとCARの併用が有望であることが示唆された。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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