2019 Fiscal Year Annual Research Report
Development of novel combination immunotherapy against lung cancer and mesothelioma: establishment of immunological basis for clinic
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19H03668
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
西岡 安彦 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (70274199)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
軒原 浩 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (00505919)
佐藤 正大 徳島大学, 病院, 講師 (80530899)
三橋 惇志 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 特任助教 (00833732)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 肺がん / がん免疫療法 / 線維細胞 / 骨髄由来抑制細胞 / 樹状細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肺がん・中皮腫に対する免疫学的基盤に立脚した新規複合がん免疫療法の確立に向けて、3種類の免疫調節細胞、すなわち線維細胞（fibrocyte）、骨髄由来免疫抑制細胞（MDSC）および樹状細胞（DC）に着目した研究を進めた。
(1)線維細胞に着目した複合がん免疫療法研究：ヒト及びマウス線維細胞を用いたin vitroの検討から、線維細胞の高い抗原提示能（CD8陽性T細胞活性化作用）と抗PD-1/PD-L1抗体併用による抗原提示能の増強を確認した。阻害抗体を用いた検討から、線維細胞によるCD8陽性T細胞刺激活性には線維細胞が発現するCD54およびCD86分子が重要であることが明らかとなった。マウスモデルにおける抗VEGF抗体と抗PD-1/PD-L1抗体併用による複合がん免疫療法により腫瘍内に線維細胞が著名に増加したこと、また線維細胞の腫瘍内投与により抗PD-1/PD-L1抗体の抗腫瘍効果が増強したことから、抗PD-1/PD-L1抗体の抗腫瘍効果増強に線維細胞が関与することが示唆された。
(2)MDSCに着目した複合がん免疫療法研究：各種抗がん剤による肺がん細胞の免疫原性細胞死の誘導効果について、カルレチキュリン（CRT）発現を指標にスクリーニングを行った。その結果、5-FUにより最も高いCRT誘導能が確認された。マウスモデルを用いた検討においては、同様に5-FUにより最も高い腫瘍内MDSC減少効果が確認された。
(3)DCに着目した複合がん免疫療法：マウスモデルを用いた検討からDCの腫瘍内投与は、抗PD-1/PD-L1抗体の抗腫瘍効果を増強した。投与スケジュールの検討では、抗PD-1/PD-L1抗体とDCを同時に投与する場合が、いずれかを先行する投与法より有効であった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題では、肺がん・中皮腫に対する免疫学的基盤に立脚した新規複合がん免疫療法の確立に向けて、3種類の免疫調節細胞、すなわち線維細胞（fibrocyte）、骨髄由来免疫抑制細胞（MDSC）および樹状細胞（DC）に着目し、3方向から同時に研究を進める研究計画となっている。いずれかの研究計画が十分に進行しない場合においても、他の研究の推進により最終的に免疫学的基盤に立脚した新規複合がん免疫療法の確立に向けて確実な研究成果が期待できるからである。一方で、令和元年度は、3つの研究計画においていずれの研究も当初の予定通りの研究成果が得られたと考えられる。以上から、総合的に評価して研究は、「おおむね順調に進展」していると評価できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
以下の予定で3方向から研究を進める予定である。
(1)線維細胞に着目した複合がん免疫療法研究：In vitroの研究においては、線維細胞が抗原提示細胞として必要なcross-presentation能を有するか否かについて抗原特異的なCD8陽性T細胞活性を確認できるOT-1マウスを用いて検討する。In vitroにおいて確認した線維細胞上のCD86分子の重要性を、CD86遺伝子ノックアウトマウスから誘導した線維細胞を用いてin vivoで確認する。また、in vivoにおいて線維細胞の所属リンパ節への遊走能についても検討する。マウスモデルにおける抗VEGF抗体と抗PD-1/PD-L1抗体併用による複合がん免疫療法を行った腫瘍内の浸潤細胞について、シングルセル解析（scRNA-seq）を用いて検討する。
(2)MDSCに着目した複合がん免疫療法研究：各種抗がん剤による肺がん細胞の免疫原性細胞死の誘導効果について、HMGB1発現を指標にスクリーニングを行う。抗がん剤処理したがん細胞をマウスに免疫し、最も高い細胞障害性T細胞（CTL）活性を誘導する抗がん剤をスクリーニングする。マウスモデルを用いた検討においては、腫瘍内MDSC減少効果を指標にプラチナ製剤との併用効果について検討する。
(3)DCに着目した複合がん免疫療法：マウスモデルを用いた検討からDCの腫瘍内投与と抗PD-1/PD-L1抗体併用による複合がん免疫療法においてCTL活性の増強を確認する。複数の腫瘍系を用いて、DCの腫瘍内投与と抗PD-1/PD-L1抗体併用による複合がん免疫療法の抗腫瘍効果を確認する。
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