Establishment of strategy for the treatment of lung cancer harboring rare mutations

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19H03671
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 副島 研造 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (30236145)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 安田 浩之 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (70365261) ; 浜本 純子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任助教 (40570239)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: オルガノイド / 肺癌 / 稀な遺伝子変異 / 薬剤感受性 / スーパーコンピューター

Outline of Annual Research Achievements

2019年度は、肺癌患者由来の遺伝子変異を導入したBa/F3細胞minor mutation libraryの作成と薬剤感受性データの取得するため、LC-SCRUM Japanにおける3800例弱の非小細胞肺癌患者から匿名化された遺伝子情報と臨床情報からをもとに稀な遺伝子変異情報を取得し、稀な変異を有する遺伝子をBa/F3細胞に導入することにより得られた、種々の薬剤に対する感受性結果をまとめた。すなわち同じNGS解析装置を用いて解析された約2000例の症例の内、EGFRに関する稀な遺伝子変異の割合は5.5%であること、特に頻度の多い稀なEGFR遺伝変異はexon 20挿入遺伝子変異で稀なEGFR遺伝子変異の約半分を占めること、これらの遺伝子変異はいずれもドライバー変異であり、他のドライバー変異とは相互排他的であることを明らかにした。さらに種々のEGFR exon 20挿入遺伝子変異に関する薬剤感受性の検討において、in vtrioでの薬剤感受性で求めたIC50とスーパーコンピューターを用いたin silicoでの感受性予測システムにより求めた結合自由エネルギーの間には極めて高い相関性があることが明らかとなり、in silicoでの薬剤感受性予測の実現可能性を示すことができたことから、本研究結果を学術論文誌（PNAS）に発表した。
一方、生きた肺癌細胞をreal timeに解析する方法として肺癌症例からオルガノイドを中心に樹立を行っているが、これまで肺腺癌を中心に50株以上の肺癌および正常肺のオルガノイドの樹立に成功しており、一部稀な遺伝子変異を有する株の樹立にも成功した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

2019年度は、大きな目標の一つであった、稀な遺伝子変異のため薬剤感受性に関する情報がなく、治療法の提案ができない遺伝子異常に対して、super computorを用いてin silicoで薬剤感受性を予測することが可能かどうかの検討を行い、少なくともEGFR exon 20挿入遺伝子変異においては、in vtrioでの薬剤感受性結果とsuper computorによるin silicoでの予測結果に極めて高い相関が得られることを示すことができ、かつ論文による発表も行えたことから研究の進捗は概ね順調と考えられる。
一方、オルガノイドについては、これまで肺腺癌を中心に50株以上の肺癌および正常肺のオルガノイドの樹立に成功しており、一部稀な遺伝子変異を有する株の樹立にも成功していることから、こちらについても進捗は順調と考えられる。

Strategy for Future Research Activity

2020度も継続して、LC-SCRUM Japanから取得する遺伝子変異情報をもとに、より頻度の多いもの、臨床的に重要であると考えられるものを優先して、他の稀な遺伝子変異に関する解析を行う。
一方、稀な遺伝子変異を有する肺癌患者の生きた癌細胞として、細胞株およびオルガノイドの樹立も継続して行っていく。オルガノイドについては、これまで肺腺癌を中心に50株以上の肺癌および正常肺のオルガノイドの樹立に成功しており、一部稀な遺伝子変異を有する株も含まれている。本年度はこれら稀な遺伝子変異を有する株について、genetic およびepigeneticに包括的な解析を行い、他のmajorな遺伝子変異との生物学的差異等に関する検討を行う。オルガノイドの検体としては、手術検体だけでなく、気管支鏡検体、胸水、喀痰、さらに血液から得られた検体も用いて樹立を行っていく予定である。

Research Products

• [Journal Article] Molecular dymamics simulation-guided drug sensitivity prediction for lung cancer with rare EGFR mutations. (2019)
  • Author(s): Ikemura S, Yasuda H, Matsumoto S, Kamada M, Hamamoto J, Masuzawa K, Kobayashi K, Manabe T, Arai D, Nakachi I, Kawada I, Ishioka K, Nakamura M, Namkoong H, Naoki K, Ono F, Araki M, Kanada R, Ma B, Hayashi Y, Mimaki S, Yoh K, Kobayashi S, KohnoT, Okuno Y, Goto K, Soejima K.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A Volume: 116 Pages: 10025-10030
  • DOI: 10.1073/pnas.1819430116
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Monomer Preference of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors Influences the Synergistic Efficacy of Combination Therapy with Cetuximab. (2019)
  • Author(s): Oashi A, Yasuda H, Kobayashi K, Tani T, Hamamoto J, Masuzawa K, Manabe T, Terai H, Ikemura S, Kawada I, Naoki K, Soejima K
  • Journal Title: Mol Cancer Ther Volume: 18 Pages: 1593-1601
  • DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-18-1036
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effect of FGF/FGFR pathway blocking on lung adenocarcinoma and its cancer-associated fibroblasts. (2019)
  • Author(s): Hegab AE, Ozaki M, Kameyama N, Gao J, Kagawa S, Yasuda H, Soejima K, Yin Y, Guzy RD, Nakamura Y, Ornitz DM, Betsuyaku T.
  • Journal Title: J Pathol Volume: 249 Pages: 193-205
  • DOI: 10.1002/path.5290
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Multicenter study of zoledronic acid administration in non-small-cell lung cancer patients with bone metastasis: Thoracic Oncology Research Group (TORG) 1017. (2019)
  • Author(s): Nakahara Y, Hosomi Y, Shibuya M, Mitsufuji H, Katagiri M, Naoki K, Soejima K, Nogami N, Nagase S, Nishikawa M, Minato K, Takiguchi Y, Seki N, Yamada K, Seto T, Okamoto H.
  • Journal Title: Mol Clin Oncol Volume: 11 Pages: 349-353
  • DOI: 10.3892/mco.2019.1903
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A phase II trial of induction of erlotinib followed by cytotoxic chemotherapy for EGFR mutation-positive non-squamous non-small cell lung cancer patients. (2019)
  • Author(s): Tani T, Naoki K, Yasuda H, Arai D, Ishioka K, Ohgino K, Yoda S, Nakayama S, Satomi R, Terai H, Ikemura S, Sato T, Soejima K.
  • Journal Title: Cancer Chemother Pharmacol Volume: 84 Pages: 1065-1071
  • DOI: 10.1007/s00280-019-03934-y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Brain metastases in oncogene-driven non-small cell lung cancer. (2019)
  • Author(s): Nishino M, Soejima K, Mitsudomi T
  • Journal Title: Transl Lung Cancer Res Volume: 8 Pages: S298-S307
  • DOI: 10.21037/tlcr.2019.05.15
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Clinical outcome of non-small cell lung cancer with EGFR/HER2 exon 20 insertions identified in the LC-SCRUM-Japan. (2019)
  • Author(s): Hibiki Udagawa, Shingo Matsumoto, Yuichiro Ohe, Miyako Satouchi, Naoki Furuya, Young Hak Kim, Takashi Seto, Kenzo Soejima, Daisuke Hayakawa, Terufumi Kato, Shingo Miyamoto, Kadoaki Ohashi, Sho Saeki, Hiromitsu Ohta, Daichi Fujimoto, Akimasa Sekine, Kiyotaka Yoh, Koichi Goto
  • Organizer: World Conference on Lung Cancer
  • Int'l Joint Research