Establishment of strategy for the treatment of lung cancer harboring rare mutations

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19H03671
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 副島 研造 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (30236145)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 浜本 純子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任助教 (40570239) ; 安田 浩之 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (70365261)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 稀な遺伝子変異 / EGFR exon 20挿入遺伝子 / オルガノイド / 医師主導治験 / 薬剤感受性

Outline of Annual Research Achievements

2019年以降、肺癌患者由来の遺伝子変異を導入したBa/F3細胞minor mutation libraryの作成と薬剤感受性データを取得するため、LC-SCRUM Japanにおける数千例の非小細胞肺癌患者から匿名化された遺伝子情報をもとに、稀な変異を有する遺伝子をBa/F3細胞に導入することにより得られた種々の薬剤に対する感受性結果および臨床情報を集積した。その結果、EGFRに関する稀な遺伝子変異の割合は5.5%であること、特に頻度の多い稀なEGFR遺伝変異はexon 20挿入遺伝子変異で稀なEGFR遺伝子変異の約半分を占めること、これらの遺伝子変異はいずれもドライバー変異であり、他のドライバー変異とは相互排他的であることを明らかにしてきた。特に種々のEGFR exon 20挿入遺伝子変異に関する薬剤感受性の検討において、in vitroでの薬剤感受性で求めたIC50とスーパーコンピューターを用いたin silicoでの感受性予測システムにより求めた結合自由エネルギーの間には極めて高い相関性があることを明らかにし、in silicoでの薬剤感受性予測の実現可能性を示した。さらにこれまでの検討結果において、EGFR exon 20挿入遺伝子変異を有する非小細胞肺癌患者に対してAZD9291が有効である可能性が示唆されたことから、多施設共同の医師主導治験を計画し実施した。中間評価結果を解析し、2021年度に結果を学会および論文で発表予定である。
一方、生きた肺癌細胞をreal timeに解析する方法として肺癌症例からオルガノイドを中心に樹立を行っているが、これまで各組織型について100株以上の肺癌および一部の正常肺のオルガノイドの樹立に成功しており、稀な遺伝子変異を有する株の樹立にも成功した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

2019年度には大きな目標の一つであった稀な遺伝子変異の一つであるEGFR exon 20挿入遺伝子変異において、in vitroでの薬剤感受性結果とsuper computerによるin silicoでの予測結果に極めて高い相関が得られること明らかとし、論文を発表したが、2020年度はもう一つの大きな目標である臨床試験へ導出を行い、ほぼ試験も完了間近であることから研究の進捗は概ね順調と考えられる。多施設共同医師主導治験の治験調整医師として計画から実施まで試験のとりまとめを行い、現在すでにデータ固定、統計解析が完了し、治験総括報告書を作成中である。今後結果については学会および論文で発表予定である。
一方、オルガノイドについては、これまで肺腺癌を中心に種々の組織型について100株以上の肺癌および正常肺のオルガノイドの樹立に成功しており、一部稀な遺伝子変異を有する株の樹立にも成功し、これら稀な遺伝子変異を有する株について、genetic およびepigeneticに包括的な解析を実施していることから、こちらについても進捗は順調と考えられる。

Strategy for Future Research Activity

EGFR exon 20挿入遺伝子変異を有する非小細胞肺癌患者に対するAZD9291を用いた医師主導治験においては、付随研究として各症例におけるEGFR exon 20挿入遺伝子変異型の同定、AZD9291の薬物動態解析を実施しており、in vitroでの薬剤感受性結果から予想された臨床効果と実際の臨床効果との相関につき解析を行い、in vitroでの薬剤感受性解析の臨床的有用性に関する検証を行う。
また、2021年度も継続してLC-SCRUM Japanから取得する遺伝子変異情報をもとに、より頻度の多いもの、臨床的に重要であると考えられるものを優先して、他の稀な遺伝子変異に関する解析を行う。
一方、稀な遺伝子変異を有する肺癌患者の生きた癌細胞として、細胞株およびオルガノイドの樹立も継続して行っていく。オルガノイドについては、これまで肺腺癌を中心に100株以上の肺癌および正常肺のオルガノイドの樹立に成功しており、一部稀な遺伝子変異を有する株も含まれている。本年度もこれら稀な遺伝子変異を有する株について、genetic およびepigeneticに包括的な解析を行い、他のmajorな遺伝子変異との生物学的差異等に関する検討を進めるとともに、有効な薬剤のスクリーニングを実施していく。特定の遺伝子変異に対する有望な薬剤情報が得られれば、臨床試験への導出も検討していく。

Research Products

• [Journal Article] SHOC2 Is a Critical Modulator of Sensitivity to EGFR-TKIs in Non-Small Cell Lung Cancer Cells. (2021)
  • Author(s): Terai H, Hamamoto J, Emoto K, Masuda T, Manabe T, Kuronuma S, Kobayashi K, Masuzawa K, Ikemura S, Nakayama S, Kawada I, Suzuki Y, Takeuchi O, Suzuki Y, Ohtsuki S, Yasuda H, Soejima K, Fukunaga K.
  • Journal Title: Mol Cancer Res Volume: 19 Pages: 317-328
  • DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-20-0664
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Functional dissection of the KRAS G12C mutation by comparison among multiple oncogenic driver mutations in a lung cancer cell line model. (2021)
  • Author(s): Kobayashi K, Terai H, Yasuda H, Hamamoto J, Hayashi Y, Takeuchi O, Mitsuishi Y, Masuzawa K, Manabe T, Ikemura S, Kawada I, Suzuki Y, Soejima K, Fukunaga K.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 534 Pages: 1-7
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.11.110
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Trends of concerns from diagnosis in patients with advanced lung cancer and their family caregivers. (2021)
  • Author(s): Sato T, Fujisawa D, Arai D, Nakachi I, Takeuchi M, Isono H, Nukaga S, Kobayashi K, Ikemura S, Terai H, Yasuda H, Kawada I, Satomi R, Takahashi S, Haraguchi M, Inoue T, Naoki K, Fukunaga K, Soejima K.
  • Journal Title: Palliat Med Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1177/02692163211001721
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] IGF2 Autocrine-Mediated IGF1R Activation Is a Clinically Relevant Mechanism of Osimertinib Resistance in Lung Cancer. (2020)
  • Author(s): Manabe T, Yasuda H, Terai H, Kagiwada H, Hamamoto J, Ebisudani T, Kobayashi K, Masuzawa K, Ikemura S, Kawada I, Hayashi Y, Fukui K, Horimoto K, Fukunaga K, Soejima K.
  • Journal Title: Mol Cancer Res Volume: 18 Pages: 549-559
  • DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-19-0956
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Key prognostic factors for EGFR-mutated non-adenocarcinoma lung cancer patients in the Japanese Joint Committee of Lung Cancer Registry Database. (2020)
  • Author(s): Kobayashi K, Soejima K, Fukunaga K, Shintani Y, Sekine I, Shukuya T, Takayama K, Inoue A, Okamoto I, Kiura K, Takahashi K, Yamamoto N, Takiguchi Y, Miyaoka E, Okumura M, Yoshino I; Group on behalf of the Japanese Joint Committee of Lung Cancer Registry.
  • Journal Title: Lung Cancer Volume: 146 Pages: 236-243
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2020.06.015
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Adoptive transfer of zoledronate-expanded autologous Vγ9Vδ2 T-cells in patients with treatment-refractory non-small-cell lung cancer: a multicenter, open-label, single-arm, phase 2 study. (2020)
  • Author(s): Kakimi K, Matsushita H, Masuzawa K, Karasaki T, Kobayashi Y, Nagaoka K, Hosoi A, Ikemura S, Kitano K, Kawada I, Manabe T, Takehara T, Ebisudani T, Nagayama K, Nakamura Y, Suzuki R, Yasuda H, Sato M, Soejima K, Nakajima J.
  • Journal Title: J Immunother Cancer Volume: 8 Pages: -
  • DOI: 10.1136/jitc-2020-001185
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hypothesis generative head-to-head study comparing efficacy of afatinib and osimertinib based on immunological biomarkers in Japanese NSCLC patients with EGFR mutations (Heat on Beat study). (2020)
  • Author(s): Morikawa K, Tanaka H, Itani H, Takata S, Watanabe S, Kishi K, Soejima K, Kaira K, Kagamu H, Yoshimura K, Matsutani N, Seki N.
  • Journal Title: Ther Adv Med Oncol Volume: 12 Pages: -
  • DOI: 10.1177/1758835920967254
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Intracellular levels of reactive oxygen species correlate with ABT-263 sensitivity in non-small-cell lung cancer cells. (2020)
  • Author(s): Ohgino K, Terai H, Yasuda H, Nukaga S, Hamamoto J, Tani T, Kuroda A, Arai D, Ishioka K, Masuzawa K, Ikemura S, Kawada I, Naoki K, Fukunaga K, Soejima K.
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 111 Pages: 3793-3801
  • DOI: 10.1111/cas.14569
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 肺癌におけるトランスレーショナルリサーチの現状と日本のアカデミアにおけるトランスレーショナルリサーチの展望と課題 (2020)
  • Author(s): 副島研造
  • Journal Title: 肺癌 Volume: 60 Pages: 305-313
• [Journal Article] Driver遺伝子に対し期待される新規薬剤 4)EGFR/HER2 exon 20ins. (2020)
  • Author(s): 副島研造，池村辰之助
  • Journal Title: 腫瘍内科 Volume: 25 Pages: 1-7