2021 Fiscal Year Annual Research Report
Establishment of strategy for the treatment of lung cancer harboring rare mutations
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19H03671
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| Research Institution | University of Yamanashi |
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Principal Investigator |
副島 研造 山梨大学, 大学院総合研究部, 教授 (30236145)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
浜本 純子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任助教 (40570239)
安田 浩之 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (70365261)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 肺癌 / 稀な遺伝子編 / 医師主導治験 / 薬剤感受性 / オルガノイド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまで肺癌患者由来の遺伝子変異を導入したBa/F3細胞minor mutation libraryの作成と薬剤感受性データを取得するため、LC-SCRUM Japanにおける数千例の非小細胞肺癌患者から匿名化された遺伝子情報をもとに、稀な変異を有する遺伝子をBa/F3細胞に導入することにより得られた種々の薬剤に対する感受性結果および臨床情報を集積した。EGFRに関する稀な遺伝子変異の割合は5.5%であること、特に頻度の多い稀なEGFR遺伝変異はexon 20挿入遺伝子変異で稀なEGFR遺伝子変異の約半分を占めることを明らかにしてきた。特に種々のEGFR exon 20挿入遺伝子変異に関する薬剤感受性の検討において、in vitroでの薬剤感受性で求めたIC50とスーパーコンピューターを用いたin silicoでの感受性予測システムにより求めた結合自由エネルギーの間には極めて高い相関性があることを明らかにし、in silicoでの薬剤感受性予測の実現可能性を示した。さらにEGFR exon 20挿入遺伝子変異を有する非小細胞肺癌患者に対してAZD9291が有効である可能性が示唆されたことから、多施設共同医師主導治験である「EGFRエクソン20挿入遺伝子変異を有する非小細胞肺癌患者におけるAZD9291の有効性評価第I/II相試験」を実施し、2021年に総括報告書を作成し、国際学会（AACR）での報告、および論文による報告を行った。
一方、生きた肺癌細胞をreal timeに解析する方法として患者検体からオルガノイドの樹立を行っているが、これまで肺腺癌、肺扁平上皮癌、肺小細胞癌、さらに胸腺癌および悪性胸膜中皮腫について合計100株以上のオルガノイドの樹立に成功しており、一部正常肺のオルガノイドも樹立し、稀な遺伝子変異を含め、包括的なmultiomics解析を実施している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
2019年度には大きな目標の一つであった稀な遺伝子変異の一つであるEGFR exon 20挿入遺伝子変異において、in vitroでの薬剤感受性結果とsuper computerによるin silicoでの予測結果に極めて高い相関が得られること明らかとし、PNAS誌に論文を発表した。さらにもう一つの大きな目標である臨床試験への導出において、「EGFRエクソン20挿入遺伝子変異を有する非小細胞肺癌患者におけるAZD9291の有効性評価第I/II相試験」を、多施設共同医師主導治験の治験調整医師として計画から実施まで試験のとりまとめを行い、2021年度中にデータ固定、統計解析、治験総括報告書を完了させた。また付随研究では各症例におけるEGFR exon 20挿入遺伝子変異型の同定、AZD9291の薬物動態解析を実施し、in vitroでの薬剤感受性結果から予想された臨床効果と実際の臨床効果との相関につき解析を行った。その結果、血漿AZD9291濃度とin vitroでのIC50の比が無増悪生存と極めて高い相関（R=0.9912、p=0.0001）にあることが明らかとなり、in vitroでの薬剤感受性解析が臨床的有用性を有することを証明できた。これらの成果は国際学会であるAACRならびにLung Cancer誌に報告し、これまでの進捗状況は順調である。
一方、オルガノイドについては、これまで肺腺癌だけでなく、扁平上皮癌、小細胞癌、さらには胸腺癌や悪性胸膜中皮についてもオルガノイドの樹立に成功しており、一部稀な遺伝子変異を有する株の樹立にも成功し、正常株を対象として包括的なmultiomics解析を実施していることから、こちらについても進捗は順調である。
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| Strategy for Future Research Activity |
2021年度までに、大きな目標であったEGFR exon 20挿入遺伝子変異を有する非小細胞肺癌患者に対するAZD9291を用いた医師主導治験を完了し、さらに付随研究から各症例におけるEGFR exon 20挿入遺伝子変異型とAZD9291の血漿濃度を得ることにより、in vitroでの各EGFR exon 20挿入遺伝子変異型におけるIC50を元に臨床効果を予測できることを証明できた。
2022年度はさらなる標的遺伝子および有効な薬剤を見いだすため、これまでに樹立した肺癌患者および胸腺癌、悪性胸膜中皮腫患者のオルガノイドを用いた包括的なmultiomics解析をさらに進めると同時に、臨床的背景との関連を加えた解析を進め、新たな治療標的の同定を行い、論文等での報告を計画する。また特定の遺伝子変異に対する有望な薬剤情報が得られれば、臨床試験への導出も検討していく予定である。
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Research Products
(8 results)
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[Journal Article] Effect of renin-angiotensin system inhibitors on pemetrexed plus platinum-induced hematological toxicities: a multicenter retrospective study using three propensity score analyses.2021
Author(s)
Arami T, Kawazoe H, Uozumi R, Hashimoto H, Egami S, Sakiyama N, Ohe Y, Nakada H, Aomori T, Ikemura S, Yasuda H, Kawada I, Fukunaga K, Soejima K, Yamaguchi M, Nakamura T.
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Journal Title
Pharmazie
Volume: 76
Pages: 266-271
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Clinical Characteristics and Therapeutic Outcomes of Metastatic Peritoneal Carcinomatosis in Non-Small-Cell Lung Cancer.2021
Author(s)
Tani T, Nakachi I, Ikemura S, Nukaga S, Ohgino K, Kuroda A, Terai H, Masuzawa K, Shinozaki T, Ishioka K, Funatsu Y, Koh H, Fukunaga K, Soejima K; Keio Lung Oncology Group (KLOG).
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Journal Title
Cancer Manag Res
Volume: 13
Pages: 7497-7503
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Longitudinal Assessment of Prognostic Understanding in Patients with Advanced Lung Cancer and Its Association with Their Psychological Distress.2021
Author(s)
Arai D, Sato T, Nakachi I, Fujisawa D, Takeuchi M, Sato Y, Kawada I, Yasuda H, Ikemura S, Terai H, Nukaga S, Inoue T, Nakamura M, Oyamada Y, Terashima T, Sayama K, Saito F, Sakamaki F, Naoki K, Fukunaga K, Soejima K.
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Journal Title
Oncologist
Volume: 26
Pages: e2265-e2273
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A phase I/II study of osimertinib in EGFR exon 20 insertion mutation-positive non-small cell lung cancer. Lung Cancer.2021
Author(s)
Yasuda H, Ichihara E, Sakakibara-Konishi J, Zenke Y, Takeuchi S, Morise M, Hotta K, Sato M, Matsumoto S, Tanimoto A, Matsuzawa R, Kiura K, Takashima Y, Yano S, Koyama J, Fukushima T, Hamamoto J, Terai H, Ikemura S, Takemura R, Goto K, Soejima K.
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Journal Title
Lung Cancer
Volume: 162
Pages: 140-146
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Phase I/II study of osimertinib in EGFR exon 20 insertion mutations in non-small cell lung cancer patients: AEX20.2021
Author(s)
Eiki Ichihara, Hiroyuki Yasuda, Jun Sakakibara, Yoshitaka Zenke, Shinji Takeuchi, Masahiro Morise, Katuyuki Kiura, Katsuyuki Hotta, Seiji Yano, Akihiro Nishiyama, Reiko Matsuzawa, Hideki Terai, Shinnosuke Ikemura , Koichi Goto, Kenzo Soejima.
Organizer
American Association of Cancer Recearch Annual Meeting,
Int'l Joint Research
