2020 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of molecular pathogenesis and development of novel therapeutic strategy of energy-sensing failure of AMPK in chronic kidney disease
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19H03672
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
蘇原 映誠 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 准教授 (90510355)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | エネルギー代謝 / AMPK / 慢性腎臓病 / リピドミクス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
AMPKに結合し、AMP感受性、すなわちエネルギー状態のセンサー機能を制御する新規分子を明らかにし、現在解析を行っている。これが明らかになれば、慢性腎臓病(CKD)における腎臓を含めた全身臓器のAMPKを中心としたエネルギー恒常性維持機構の破綻の詳細を明らかになり、その共通した分子機序や治療標的を標的とした創薬スクリーニングなどによって、全く新しい概念のCKDの包括的治療法の開発につながる。
また、慢性疾患の病態形成において不飽和脂肪酸(PUFA)の関与が報告されているが、慢性腎臓病(CKD)におけるPUFA代謝酵素及び代謝物の役割は明らかでない。我々はCKDモデルマウスを作成し、CKDにおけるそれらの役割を検証した。CKDマウスモデルを作成し、CKD腎におけるPUFA代謝酵素の増減をqPCRで解析した。CKDの腎臓において主要なPUFA代謝酵素のうちAlox15のみがコントロール群と比して変化していた。Alox15とCKDの関連を解析するため、Alox15 KOマウスのCKDモデルを作成すると、野生型と比して血清Creの低下及び腎線維化の抑制を認めた。また、腎臓の脂肪酸プロファイルをリピドミクスで解析すると、KOマウスの腎臓でPGD2の増加を認め、PGD2はNRK52E細胞やHK2細胞の上皮間葉転換を抑制した。Alox15 KOマウスのCKDモデルでは、PGD2の増加を介して腎機能の改善及び線維化の抑制を認め、その重要性を証明した。
その他、CKDにおける塩分感受性高血圧にWNKキナーゼの炎暑による制御機構が関わっていること、CKDを起こす遺伝性疾患の原因分子であるUromodulinの尿中分泌制御機構など、英文誌に11報の論文報告をした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
英文誌に11報の論文を報告しており、順調に進展していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
我々が解明しつつあるAMPKのAMP感受性制御機構をベースに、CKDにおける腎臓を含めた全身臓器のAMPKを中心としたエネルギー恒常性維持機構の破綻の詳細を明らかにし、その共通した分子機序や治療標的を明らかにする。さらに創薬スクリーニングなどによって、全く新しい概念のCKDの包括的治療法の開発を行う。
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