2021 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of molecular pathogenesis and development of novel therapeutic strategy of energy-sensing failure of AMPK in chronic kidney disease
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19H03672
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
蘇原 映誠 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 准教授 (90510355)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | AMPK / 慢性腎臓病 / エネルギー恒常性 / AMP感受性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）はエネルギー恒常性維持の中心的キナーゼである。最近、我々はCKDではAMPKのAMP感受性低下のため、エネルギー不全（AMP/ATP比上昇）でもAMPKが活性化できずにエネルギー状態が改善せず、CKD増悪の悪循環を来すことを報告した。しかし、AMPKのAMP感知の生理的制御とCKDにおける破綻の分子機構は不明であった。「AMP感知の生理的な制御機構が存在するのか？」、「存在するならばCKDでどのように破綻しているか？」について知る必要があり、我々はその解明を目指した。今回、我々はULK1によるAMPKγリン酸化を介したAMPKγのAMP結合制御とそのCKDにおける破綻を発見した。ULK1はAMPKgサブユニットと結合しており、CKDマウス腎臓ではULK1発現が低下し、ULK1-/-マウス腎臓ではCKD同様、AMPKのAMP感受性の低下を認めた。さらに、ULK1によるAMPKγ1 リン酸化がAMPKγ1とAMPとの結合を増強し、AMPKを活性化する事を発見した。立体構造解析では、このリン酸化部位はAMPKγのAMP結合部位を裏打ちしていた。事実、このリン酸化はCKD腎臓でも低下し、AMP感受性低下の原因と考えられた。また、ULK1-/-腎臓は野生型よりAMP/ATP比上昇を示し、AMP反応性の低下を認めた。ULK1ノックアウトマウスでのCKDモデルを作成すると、腎機能と線維化、エネルギー代謝が増悪していた。これらは、AMPKのAMP感受性の生理的制御機構の存在という未知の発見であると同時に、CKDでのエネルギー恒常性破綻の解明につながった。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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