Renal interstitial fibrosis in renal venous congestion

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19H03677
• Research Institution: Tohoku Medical and Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 森 建文 東北医科薬科大学, 医学部, 教授 (40375001)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 廣瀬 卓男 東北医科薬科大学, 医学部, 助教 (20599302)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 腎うっ血 / 腎循環 / 線維化 / 周皮細胞 / 酸化ストレス / 形質転換

Outline of Annual Research Achievements

腎うっ血は直血管や尿細管周囲毛細血管のうっ滞による血管内圧上昇と腎髄質血流の低下による低酸素による周皮細胞(ペリサイト)-筋線維芽細胞転換により腎線維化が進行するという仮説を検証するため、①ラットうっ血モデルを用いた、慢性腎うっ血の生理学的機序の解明、②ペリサイトライブイメージングによる細胞内酸化ストレス発生機序の解明、③腎うっ血における筋線維芽細胞を介した腎間質線維化の証明、④ノックアウトマウスおよびsiRNA投与による腎うっ血モデルの作成のそれぞれのテーマを開始した。ラットうっ血モデルを用いた動物実験では、マイクロスフェアとマイクロCTを用いた腎静脈径と腎髄質血流の変化のin vitro解析により、うっ血した腎臓では直細血管が拡張している所見が得られた。In vivoで本結果を解析するため、マイクロCTに加え、Microdialysisプローブやレーザードップラーを用いた解析の条件検討を開始した。ペリサイトライブイメージングでは、マイクロダイセクション法により腎臓から直血管を単離する条件や単離した直血管の培養方法の条件を検討し、至適条件を確立した。PDGFR経路を抑制するため、ラットうっ血モデルにPDGFRB阻害剤であるイマチニブの投与を行った。イマチニブ投与により、うっ血腎の重量低下が確認されたため、qPCR、ウエスタンブロット等の分子生物学的手法や電子顕微鏡等を用いて腎間質線維化の抑制機序の解明を開始した。加えて、iGONAD法によるPDGFRBノックアウトマウス作製のための条件検討を開始した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究では、腎うっ血に伴う腎内分子メカニズムと治療戦略を解明するため、①ラットうっ血モデルを用いた、慢性腎うっ血の生理学的機序の解明、②ペリサイトライブイメージングによる細胞内酸化ストレス発生機序の解明、③腎うっ血における筋線維芽細胞を介した腎間質線維化の証明、④ノックアウトマウスおよびsiRNA投与による腎うっ血モデルの作成を行うことを計画している。研究実績概要に記載した通り、それぞれのテーマについて概ね当初の計画通り実験が進展している。

Strategy for Future Research Activity

本研究計画は順調に推移しており、次年度もこのまま研究計画に従い本研究課題を遂行する。現時点では研究計画の変更はなく、研究を遂行する上での問題点も見当たらない。

Research Products

• [Journal Article] High salt intake-increased (pro)renin receptor expression is exaggerated in the kidney of Dahl salt-sensitive rats (2020)
  • Author(s): Yamakoshi S, Ito O, Rong R, Ohsaki Y, Nakamura T, Hirose T, Takahashi K, Mori T, Totsune K, Kohzuki M
  • Journal Title: Hypertension Volume: 75 Pages: 1447～1454
  • DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.13905
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 光学顕微鏡用腎組織標本の低真空走査電子顕微鏡を用いた観察 (2020)
  • Author(s): 廣瀬卓男, 髙橋知香, 松木琢磨, 中山晋吾, 衣笠哲史, 矢花郁子, 加藤季子, 関敬之, 中村はな, 谷淳一, 森建文
  • Journal Title: 宮城県腎不全研究会会誌 Volume: 48 Pages: 10-11
• [Journal Article] Renal statistical map for positron emission tomography with [O-15] water (2019)
  • Author(s): Rahman M, Watabe H, Shidahara M, Watanuki S, Tashiro M, Mori T, Ito S, Ohsaki Y.
  • Journal Title: Am J Nucl Med Mol Imaging Volume: 9 Pages: 193-202
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Treatment of renal congestion by tolvaptan (2019)
  • Author(s): Mori T, Hirose T, Kinugasa S
  • Journal Title: Hypertension Research Volume: 42 Pages: 745～748
  • DOI: 10.1038/s41440-019-0215-9
  • Peer Reviewed
• [Presentation] (Pro)renin receptor expression in rat renal congestion model (2020)
  • Author(s): Hirose T, Matsuki T, Takahashi C, Shimada S, Oba-Yabana I, Kinugasa S, Nakamura H, Tani J, Mori T
  • Organizer: Gordon Research Conference Angiotensin
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 腎うっ血における腎循環とバゾプレシン2型受容体の役割の検討 (2020)
  • Author(s): 森建文, 廣瀬卓男, 大崎雄介, 髙橋知香, 矢花郁子
  • Organizer: 第30回バゾプレシン研究会
• [Presentation] Tubulointerstitial injury in renal congestion was suppressed by inhibiting platelet-derived growth factor pathway (2019)
  • Author(s): Matsuki T, Hirose T, Takahashi C, Kinugasa S, Mori T
  • Organizer: ASN Kidney Week 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Imatinib attenuates perycite-myofibroblast transition in renal congestion in rats (2019)
  • Author(s): Matsuki T, Hirose T, Shimada S, Takahashi C, Kinugasa S, Muroya Y, Nakamura H, Tani J, Mori T
  • Organizer: World Congress of Nephrology 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Low-vacuum scanning electron microscopy analysis for formalin-fixed paraffin-embedded rat kidney sections (2019)
  • Author(s): Moriyama S, Takeuchi W, Kaburaki T, Shimada K, Hirose T, Kinugasa S, Matsuki T, Oba-Yabana I, Muroya Y, Mori T
  • Organizer: World Congress of Nephrology 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Expressoin of (pro)renin receptor in rat renal congestion model (2019)
  • Author(s): Hirose T, Shimada S, Matsuki T, Takahashi C, Nakamura H, Kinugasa S, Muroya Y, Tani J, Mori T
  • Organizer: World Congress of Nephrology 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 腎うっ血における腎障害と血小板由来成長因子受容体との関連 (2019)
  • Author(s): 松木琢磨, 廣瀬卓男, 島田佐登志, 髙橋知香, 森建文
  • Organizer: 第10回腎不全研究会
• [Presentation] 光学顕微鏡用腎組織標本の低真空走査電子顕微鏡を用いた観察 (2019)
  • Author(s): 廣瀬卓男, 髙橋知香, 松木琢磨, 中山晋吾, 衣笠哲史, 矢花郁子, 加藤季子, 関敬之, 中村はな, 谷淳一, 森建文
  • Organizer: 第48回宮城県腎不全研究会
• [Presentation] 腎うっ血における腎障害と血小板由来成長因子受容体との関連 (2019)
  • Author(s): 松木琢磨, 廣瀬卓男, 島田佐登志, 髙橋知香, 森建文
  • Organizer: 第29回日本循環薬理学会・第55回高血圧関連疾患モデル学会 合同学術集会
• [Presentation] 腎臓領域におけるLVSEMの活用と展望 (2019)
  • Author(s): 森建文, 廣瀬卓男, 湯村和子
  • Organizer: 第3回腎生検LVSEM研究会
  • Invited
• [Presentation] ラット腎臓光学顕微鏡用組織標本の低真空走査電子顕微鏡での観察 (2019)
  • Author(s): 廣瀬卓男, 衣笠哲史, 髙橋知香, 矢花郁子, 中村はな, 室谷嘉一, 谷淳一, 森建文
  • Organizer: 第64回日本透析医学会学術集会・総会
• [Presentation] 腎うっ血における(プロ)レニン受容体の発現 (2019)
  • Author(s): 松木琢磨, 廣瀬卓男, 島田佐登志, 髙橋知香, 矢花郁子, 中村はな, 衣笠哲史, 室谷嘉一, 谷淳一, 伊藤貞嘉, 森建文
  • Organizer: 第62回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] 腎うっ血における(プロ)レニン受容体の発現 (2019)
  • Author(s): 廣瀬卓男, 島田佐登志, 松木琢磨, 髙橋知香, 矢花郁子, 中村はな, 衣笠哲史, 室谷嘉一, 谷淳一, 森建文
  • Organizer: 第92回日本内分泌学会学術総会