Renal interstitial fibrosis in renal venous congestion

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19H03677
• Research Institution: Tohoku Medical and Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 森 建文 東北医科薬科大学, 医学部, 教授 (40375001)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 廣瀬 卓男 東北大学, 医学系研究科, 助教 (20599302)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 腎うっ血 / 腎循環 / 線維化 / 周皮細胞 / 酸化ストレス / 形質転換

Outline of Annual Research Achievements

腎うっ血は直血管や尿細管周囲毛細血管のうっ滞による血管内圧上昇と腎髄質血流の低下による低酸素による周皮細胞(ペリサイト)-筋線維芽細胞転換により腎線維化が進行するという仮説を検証するため、①ラットうっ血モデルを用いた、慢性腎うっ血の生理学的機序の解明、②ペリサイトライブイメージングによる細胞内酸化ストレス発生機序の解明、③腎うっ血における筋線維芽細胞を介した腎間質線維化の証明、④ノックアウトマウスおよびsiRNA投与による腎うっ血モデルの作製のそれぞれのテーマを開始した。
ラットうっ血モデルを用いた動物実験では、マイクロスフェアとマイクロCTで認められていた直細血管の拡張が、卓上型低真空走査型電子顕微鏡(LVSEM)を用いた解析においても確認された。ペリサイトライブイメージングでは、マイクロダイセクション法により腎臓から直血管を単離し、培養を開始した。ラットうっ血モデルに血小板由来成長因子受容体(PDGFR)阻害剤であるイマチニブの投与したところ、うっ血腎の重量低下が確認されたが、LVSEMではペリサイトの脱落はそのままであった。一方、組織学的には特に直細血管周囲で腎障害、線維化マーカーの上昇がイマチニブの投与により抑制されていた。分子生物学的分析では髄質外層で線維化、間葉系、ペリサイト-筋線維芽細胞転換(PMT)関連マーカーの発現がイマチニブ投与により抑制されていた。以上により、腎内血管のうっ血拡張によりペリサイトが脱落し、PDGFRを介してPMTが起きることが明らかになった。また、PDGFRのうっ血に対する機能を確認するため、iGONAD法によるPDGFRBノックアウトマウス作製を開始した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究では、腎うっ血に伴う腎内分子メカニズムと治療戦略を解明するため、①ラットうっ血モデルを用いた、慢性腎うっ血の生理学的機序の解明、②ペリサイトライブイメージングによる細胞内酸化ストレス発生機序の解明、③腎うっ血における筋線維芽細胞を介した腎間質線維化の証明、④ノックアウトマウスおよびsiRNA投与による腎うっ血モデルの作成を行うことを計画している。研究実績概要に記載した通り、それぞれのテーマについて概ね当初の計画通り実験が進展している。

Strategy for Future Research Activity

本研究計画は順調に推移しており、次年度もこのまま研究計画に従い本研究課題を遂行する。現時点では研究計画の変更はなく、研究を遂行する上での問題点も見当たらない。

Research Products

• [Journal Article] High Salt Intake?Increased (Pro)renin Receptor Expression Is Exaggerated in the Kidney of Dahl Salt-Sensitive Rats (2020)
  • Author(s): Yamakoshi Seiko、Ito Osamu、Rong Rong、Ohsaki Yusuke、Nakamura Takahiro、Hirose Takuo、Takahashi Kazuhiro、Mori Takefumi、Totsune Kazuhito、Kohzuki Masahiro
  • Journal Title: Hypertension Volume: 75 Pages: 1447～1454
  • DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.13905
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Blood Pressure and Chronic Kidney Disease Stratified by Gender and the Use of Antihypertensive Drugs (2020)
  • Author(s): Satoh Michihiro、Hirose Takuo、Nakayama Shingo、Murakami Takahisa、Takabatake Kyosuke、Asayama Kei、Imai Yutaka、Ohkubo Takayoshi、Mori Takefumi、Metoki Hirohito
  • Journal Title: Journal of the American Heart Association Volume: 9 Pages: e015592
  • DOI: 10.1161/JAHA.119.015592
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Tubulointerstitial injury was suppressed by inhibiytion of platelet-derived growth factor pathway in rat renal venous congestion model (2021)
  • Author(s): Hirose T, Matsuki T, Takahashi C, Oba-Yabana I, Kato T, Tajima R, Seki T, Kinugasa S, Nakamura H, Tani J, Mori T
  • Organizer: Joint Meeting ESH-ISH 2021
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Glucose Induces Mitochondrial Reactive Oxygen Species Through Polyol Pathway in Rat Peritoneal Mesothelial Cells (2021)
  • Author(s): Shimada S, Sato E, Hirose T, Yamakoshi S, Ohsaki Y, Takahashi C, Oba-Yabana I, Ito S, Mori T
  • Organizer: 41st Annual Dialysis Conference
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Renoprotective effect of SGLT1/2 inhibitor in rat renal congestion model (2020)
  • Author(s): Hirose T, Matsuki T, Takahashi C, Yamakoshi S, Oba-Yabana I, Endo A, Anan G, Kato T, Tajima R, Seki T, Nakayama S, Nakamura H, Tani J, Mori T
  • Organizer: Counsil on Hypretension Scientific Sessions
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 腎うっ血における腎障害と血小板由来成長因子受容体との関連 (2020)
  • Author(s): 松木琢磨, 廣瀬卓男, 島田佐登志, 高橋知香, 森建文
  • Organizer: 第63回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] ラット腎うっ血モデルにおける腎障害に対するSGLT阻害の効果 (2020)
  • Author(s): 廣瀬卓男, 松木琢磨, 高橋知香, 矢花郁子, 遠藤明里, 阿南剛, 田島亮, 三宅由桂, 加藤季子, 遠山真弥, 中山晋吾, 関敬之, 中村はな, 衣笠哲史, 谷淳一, 森建文
  • Organizer: 第63回日本腎臓学会学術総会