2021 Fiscal Year Annual Research Report
Revertant mosaicism in autoinflammatory skin diseases
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19H03679
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
乃村 俊史 筑波大学, 医学医療系, 教授 (50399911)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
武市 拓也 名古屋大学, 医学系研究科, 講師 (30754931)
秋山 真志 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (60222551)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | revertant mosaicism / 自己炎症性疾患 / 毛孔性紅色粃糠疹5型 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究ではまず、自己炎症性疾患のひとつであるpityriasis rubra pilaris type 5 (PRP5、毛孔性紅色粃糠疹5型)の患者皮膚の一部のケラチノサイト（表皮角化細胞）から病因遺伝子変異（CARD14変異）が消失し、自然治癒した皮膚領域が生じること（revertant mosaicismとよばれる）を複数の家系の患者検体を用いて証明することに成功した。そして、興味深いことにそのメカニズムがどの家系においても体細胞レベルでの相同組換えであることを患者皮膚から採取したDNAを用いて証明した。当初、変異CARD14がDNA損傷自体やDNA修復時の相同組換え選択率を増加させることで自然治癒が誘導される可能性を考え、これを検証したが、そうではないことを実験的に確認した。次に、相同組換えは複製ストレス時のDNA修復でも重要であるため、変異CARD14が複製ストレス自体を増加させる可能性も検討したが、こちらも有意な影響は認められなかった。そこで、変異CARD14が複製ストレス応答に与える影響を検討したところ、break-induced replicationと呼ばれる仕組みで相同組換えが誘導されることがわかり、PRP5で認められる遺伝子変異消失機構が変異CARD14によるbreak-induced replicationの誘導であることを証明することに成功した。これらの結果は、体細胞組換えを人為的に誘導して遺伝性疾患を治療できる可能性を示しており、現時点で有効な治療法の少ない本症だけではなく、他の難治性遺伝性疾患の治療法の開発にも役立つ可能性がある。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(2 results)
