2020 Fiscal Year Annual Research Report
Study for developmental origin of mesenchymal blood cells and their regenerative activity in epidermolysis bullosa
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19H03682
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
玉井 克人 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座教授 (20236730)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
新保 敬史 大阪大学, 医学系研究科, 特任准教授(常勤) (70780609)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 表皮水疱症 / 外胚葉性間葉系細胞 / 間葉・上皮転換 / 幹細胞再生医学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、壊死性組織損傷時に骨髄から末梢循環を介して壊死組織周囲に集積する間葉系幹細胞の発生学的起源を探索し、さらに皮膚基底膜接着分子の遺伝的欠損により生直後より全身熱傷様表皮剥離を繰り返す表皮水疱症における剥離表皮再生機序での末梢循環間葉系幹細胞の寄与を解明することを目的としている。研究代表者の玉井は、表皮水疱症の剥離表皮再生メカニズム解明研究を進め、剥離表皮内壊死細胞から放出される核蛋白high mobility group box 1 (HMGB1)の血中濃度上昇を骨髄内間葉系幹細胞が感知して活性化し、その一部が血中へと動員されること、またHMGB1は末梢血間葉系幹細胞（mesenchymal blood cells, MBCs）の表面に壊死組織周囲の血管内皮細胞が放出するケモカインCXCL12の受容体CXCR4の発現を誘導し、その結果MBCはCXCL12/CXCR4相互作用により壊死組織周囲に集積すること、壊死組織周囲に集積したMBCは間葉-上皮転換により表皮ケラチノサイトへと分化することにより、剥離表皮の再生機序を維持していることを明らかにした（PNSA2011、J Immunol 2015）。
本研究では、上記研究成果を背景として、遺伝子改変マウスを用いたMBCの系譜追跡によりその発生学的起源を探索するとともに、単一細胞トランスクリプトームおよびエピゲノム解析技術を用いてMBCによる剥離表皮再生機序解明研究を進めている。令和元年までの研究により、MBCの骨髄内起源細胞を同定するとともに、HMGB1静脈内投与により表皮水疱症剥離表皮再生過程におけるMBC由来表皮幹細胞の再生機序の存在を明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
令和2年度は、表皮水疱症剥離表皮再生過程に寄与するMBCの作用メカニズムについて、単一細胞トランスクリプトーム及びエピゲノム解析を進めた。VII型コラーゲン低形成表皮水疱症モデルマウスにHMGB1ペプチドを投与し、MBCを動員した結果、表皮水疱症モデルマウス皮膚にMBCと同様のトランスクリプトームおよびエピゲノムの性質を持つ間葉系細胞が有意に増加した。これらの細胞はマウス胎仔線維芽細胞と同様に瘢痕抑制性分子を特徴的に発現し、皮膚の線維化を抑制するとともに、表皮幹細胞ニッチ微小環境を再生して表皮幹細胞を活性化することにより、表皮水疱症マウス皮膚の再生能を高めていることが明らかとなった。また、MBC由来間葉系細胞の転写制御機構を解析し、特徴的な転写調節メカニズムの存在を明らかにした。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度の研究により、HMGB1ペプチド誘導性MBCによる表皮水疱症皮膚再生誘導メカニズムの少なくとも一部に表皮幹細胞ニッチ微小環境の再生機序が存在することが明らかとなった。令和3年度は、MBCの間葉―上皮形質転換による表皮幹細胞再生機序について、引き続き表皮水疱症マウス皮膚の単一細胞トランスクリプトームおよびエピゲノム解析を基に、その分子基盤を解明する。
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[Journal Article] Consensus re-classification of inherited epidermolysis bullosa and other disorders with skin fragility.2020
Author(s)
Has C, Bauer JW, Bodemer C, Bolling M, Bruckner-Tuderman L, Diem A, Fine JD, Heagerty A, Hovnanian A, Marinkovich P, Martinez AE, McGrath JA, Moss C, Murrell DF, Palisson F, Schwieger-Briel A, Sprecher E, Tamai K, Uitto J, Woodley DT, Zambruno G, Mellerio JE
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Journal Title
Br J Dermatol
Volume: 183(4)
Pages: 614-627
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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