エネルギー代謝を介した造血幹細胞の自己複製分裂・分化分裂のスイッチング

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19H03688
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 梅本 晃正 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特任准教授 (50620225)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 造血幹細胞

Outline of Annual Research Achievements

これまでに、5-FU誘導性の骨髄抑制モデルを用いて、自己複製分裂期の造血幹細胞を詳細に解析した結果、当該時期の造血幹細胞は高代謝状態でも比較的幹細胞性を維持できることを見出した。一方で、分化分裂時の幹細胞は高代謝下では分化することが、一方で低代謝下では比較的幹細胞性を維持できること、さらに前駆細胞の産生はAclyによって促進されるヒストンアセチル化に依存していることも見出しすと共に、分化分裂時では「幹細胞関連遺伝子」クロマチンアクセシビリティが減少し、「前駆細胞関連遺伝子」のアクセシビリティが上昇することも既に見出している。
今年度は、ミトコンドリア代謝はAclyを介してクロマチンアクセシビリティ上昇を示す領域のヒストンアセチル化を促進することで、当該遺伝子の発現上昇に寄与することを明らかにした。これは、ミトコンドリア代謝がクロマチンアクセシビリティ上昇を示す遺伝子の発現制御を介して、幹細胞機能を制御していることを意味している。従って、本研究ではミトコンドリア代謝による幹細胞運命制御は幹細胞のクロマチン状態に大きく依存しており、幹細胞運命決定の本質はクロマチンアクセシビリティの制御である可能性を見出した。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] ATP citrate lyase controls hematopoietic stem cell fate and supports bone marrow regeneration (2022)
  • Author(s): Umemoto Terumasa、Johansson Alban、Ahmad Shah Adil Ishtiyaq、Hashimoto Michihiro、Kubota Sho、Kikuchi Kenta、Odaka Haruki、Era Takumi、Kurotaki Daisuke、Sashida Goro、Suda Toshio
  • Journal Title: The EMBO Journal Volume: 41 Pages: e109463
  • DOI: 10.15252/embj.2021109463
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Intracellular MUC20 variant 2 maintains mitochondrial calcium homeostasis and enhances drug resistance in gastric cancer (2022)
  • Author(s): Fu Lingfeng、Yonemura Atsuko、Yasuda-Yoshihara Noriko、Umemoto Terumasa、Zhang Jun、Yasuda Tadahito、Uchihara Tomoyuki、Akiyama Takahiko、Kitamura Fumimasa、Yamashita Kohei、Okamoto Yuya、Bu Luke、Wei Feng、Hu Xichen、Liu Yang、Ajani Jaffer A.、Tan Patrick、Baba Hideo、Ishimoto Takatsugu
  • Journal Title: Gastric Cancer Volume: 25 Pages: 542～557
  • DOI: 10.1007/s10120-022-01283-z
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Eliminating chronic myeloid leukemia stem cells by IRAK1/4 inhibitors (2022)
  • Author(s): Tanaka Y、Takeda R、Fukushima T、Mikami K、Tsuchiya S、Tamura M、Adachi K、Umemoto T、Asada S、Watanabe N、Morishita S、Imai M、Nagata M、Araki M、Takizawa H、Fukuyama T、Lamagna C、Masuda ES.、Ito R、Goyama S、Komatsu N、Takaku T、Kitamura T
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 13 Pages: 271
  • DOI: 10.1038/s41467-021-27928-8
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] 還元的グルタミン代謝を介した造血幹細胞制御 (2021)
  • Author(s): Terumasa Umemoto, Alban Johansson, Shah Adil Ishtiyaq Ahmad, Michihiro Hashimoto, Sho Kubota, Haruki Odaka, Takumi Era, Goro Sashida, Toshio Suda
  • Organizer: 第83回日本血液学会学術集会
• [Presentation] The metabolic fitness corresponding to chromatin accessibility patterns is essential for hematopoietic stem cell regulations (2021)
  • Author(s): Terumasa Umemoto, Alban Johansson, Shah Adil Ishtiyaq Ahmad, Michihiro Hashimoto, Sho Kubota, Haruki Odaka, Takumi Era, Goro Sashida, Toshio Suda
  • Organizer: 第18回幹細胞シンポジウム