2019 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanisms of leukemogenesis by HTLV-1 and development of novel therapies
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19H03689
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
松岡 雅雄 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (10244138)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
安永 純一朗 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 講師 (40362404)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | HTLV-1 / HBZ / Tax / ウイルス発がん / 成人T細胞白血病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒトT細胞白血病ウイルス1型（HTLV-1）がコードするtax, HTLV-1 bZIP factor（HBZ）遺伝子は発がん機構に重要な役割を担っている。HBZはATL細胞、HTLV-1感染細胞の形質に大きな影響を与えており、CCR4, PD-1, T cell Immunoglobulin and ITIM domain (TIGIT)の発現を誘導し増殖・浸潤・免疫抑制に関与する。成人T細胞白血病（ATL）細胞株においてTaxの間歇的な発現パターンを見出しており、その発現機構、発がんにおける意義を明らかにする。HTLV-1による発がん機構の解明を目指す。HBZ mRNAが主に核に局在することをRNA FISHを用いて証明した。その核局在の機構としてポリA鎖が短いことを見出し、3’long terminal repeat（LTR）が原因であることを明らかにした。核に局在するRNAはT細胞株の増殖促進効果があり、またCCR4遺伝子のプロモーター領域に結合していることを明らかにした。このアンチセンス鎖の核局在と機能的RNAとしての作用は他のレトロウイルスでも存在する可能性があり、現在、解析を進めている。HBZ mRNAとタンパク質の作用機構を明らかにするためにHBZ mRNA（ATGをTTGに変異させたもの）とタンパク質（全てのコーディング領域にサイレント変異を有する変異体）を使ってトランスクリプトーム、ATAC-seqを行い解析を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
HBZ mRNAの核局在機構とその作用機序の解析が大きく進み、レトロウイルスのアンチセンス鎖に共通する機構であることが示されるという大きな成果を上げた。現在、HBZ mRNAとタンパク質の作用機構を明らかにしつつあり更に大きな進展が期待できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
我々が2006年にHBZがタンパク質をコードするだけでなくmRNA自身も機能的RNAとしての作用していることを明らかにして以来、細胞mRNAにおいてもRNAが機能を有することが相次いで報告されcoding non-coding RNA（cncRNA）と呼ばれるようになっている。レトロウイルスがコードするアンチセンス鎖転写産物がcncRNAとして機能しておりウイルスの病原性に重要な役割を担っていることが明らかになり新たな研究領域が開拓されたと考えている。今後はHBZ mRNAの詳細な作用機構を明らかにして行く計画である。
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[Journal Article] Genome wide association study of HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis in the Japanese population.2021
Author(s)
Penova M, Kawaguchi S, Yasunaga JI, Kawaguchi T, Sato T, Takahashi M, Shimizu M, Saito M, Tsukasaki K, Nakagawa M, Takenouchi N, Hara H, Matsuura E, Nozuma S, Takashima H, Izumo S, Watanabe T, Uchimaru K, Iwanaga M, Utsunomiya A, Tabara Y, Paul R, Yamano Y, Matsuoka M, Matsuda F.
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci USA.
Volume: 118
Pages: e2004199118.
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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