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2019 Fiscal Year Annual Research Report

Mechanisms of leukemogenesis by HTLV-1 and development of novel therapies

Research Project

Project/Area Number 19H03689
Research InstitutionKumamoto University

Principal Investigator

松岡 雅雄  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (10244138)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 安永 純一朗  京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 講師 (40362404)
Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
KeywordsHTLV-1 / HBZ / Tax / ウイルス発がん / 成人T細胞白血病
Outline of Annual Research Achievements

ヒトT細胞白血病ウイルス1型(HTLV-1)がコードするtax, HTLV-1 bZIP factor(HBZ)遺伝子は発がん機構に重要な役割を担っている。HBZはATL細胞、HTLV-1感染細胞の形質に大きな影響を与えており、CCR4, PD-1, T cell Immunoglobulin and ITIM domain (TIGIT)の発現を誘導し増殖・浸潤・免疫抑制に関与する。成人T細胞白血病(ATL)細胞株においてTaxの間歇的な発現パターンを見出しており、その発現機構、発がんにおける意義を明らかにする。HTLV-1による発がん機構の解明を目指す。HBZ mRNAが主に核に局在することをRNA FISHを用いて証明した。その核局在の機構としてポリA鎖が短いことを見出し、3’long terminal repeat(LTR)が原因であることを明らかにした。核に局在するRNAはT細胞株の増殖促進効果があり、またCCR4遺伝子のプロモーター領域に結合していることを明らかにした。このアンチセンス鎖の核局在と機能的RNAとしての作用は他のレトロウイルスでも存在する可能性があり、現在、解析を進めている。HBZ mRNAとタンパク質の作用機構を明らかにするためにHBZ mRNA(ATGをTTGに変異させたもの)とタンパク質(全てのコーディング領域にサイレント変異を有する変異体)を使ってトランスクリプトーム、ATAC-seqを行い解析を進めている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

HBZ mRNAの核局在機構とその作用機序の解析が大きく進み、レトロウイルスのアンチセンス鎖に共通する機構であることが示されるという大きな成果を上げた。現在、HBZ mRNAとタンパク質の作用機構を明らかにしつつあり更に大きな進展が期待できる。

Strategy for Future Research Activity

我々が2006年にHBZがタンパク質をコードするだけでなくmRNA自身も機能的RNAとしての作用していることを明らかにして以来、細胞mRNAにおいてもRNAが機能を有することが相次いで報告されcoding non-coding RNA(cncRNA)と呼ばれるようになっている。レトロウイルスがコードするアンチセンス鎖転写産物がcncRNAとして機能しておりウイルスの病原性に重要な役割を担っていることが明らかになり新たな研究領域が開拓されたと考えている。今後はHBZ mRNAの詳細な作用機構を明らかにして行く計画である。

  • Research Products

    (22 results)

All 2021 2020 2019 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (13 results) (of which Int'l Joint Research: 8 results,  Peer Reviewed: 13 results,  Open Access: 13 results) Presentation (7 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 3 results)

  • [Int'l Joint Research] Imperial College London(英国)

    • Country Name
      UNITED KINGDOM
    • Counterpart Institution
      Imperial College London
  • [Int'l Joint Research] Ohio State University(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      Ohio State University
  • [Journal Article] Adult T‐cell leukemia‐lymphoma as a viral disease: Subtypes based on viral aspects2021

    • Author(s)
      Nosaka Kisato、Matsuoka Masao
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 112 Pages: 1688-1694

    • DOI

      10.1111/cas.14869

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] The noncanonical role of EZH2 in cancer2021

    • Author(s)
      Huang Jinhua、Gou Hongwei、Yao Jia、Yi Kaining、Jin Zhigang、Matsuoka Masao、Zhao Tiejun
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 112 Pages: 1376~1382

    • DOI

      10.1111/cas.14840

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Genome wide association study of HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis in the Japanese population.2021

    • Author(s)
      Penova M, Kawaguchi S, Yasunaga JI, Kawaguchi T, Sato T, Takahashi M, Shimizu M, Saito M, Tsukasaki K, Nakagawa M, Takenouchi N, Hara H, Matsuura E, Nozuma S, Takashima H, Izumo S, Watanabe T, Uchimaru K, Iwanaga M, Utsunomiya A, Tabara Y, Paul R, Yamano Y, Matsuoka M, Matsuda F.
    • Journal Title

      Proc Natl Acad Sci USA.

      Volume: 118 Pages: e2004199118.

    • DOI

      10.1073/pnas.2004199118.

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Human retroviral antisense mRNAs are retained in the nuclei of infected cells for viral persistence.2021

    • Author(s)
      Ma G, Yasunaga JI, Shimura K, Takemoto K, Watanabe M, Amano M, Nakata H, Liu B, Zuo X, Matsuoka M.
    • Journal Title

      Proc Natl Acad Sci USA.

      Volume: 118 Pages: e2014783118

    • DOI

      10.1073/pnas.2014783118.

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] In vivo dynamics and adaptation of HTLV-1-infected clones under different clinical conditions2021

    • Author(s)
      Izaki Mikiko、Yasunaga Jun-ichirou、Nosaka Kisato、Sugata Kenji、Utsunomiya Hayato、Suehiro Youko、Shichijo Takafumi、Yamada Asami、Sugawara Yasuhiko、Hibi Taizo、Inomata Yukihiro、Akari Hirofumi、Melamed Anat、Bangham Charles、Matsuoka Masao
    • Journal Title

      PLOS Pathogens

      Volume: 17 Pages: e1009271

    • DOI

      10.1371/journal.ppat.1009271

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Systematic clustering algorithm for chromatin accessibility data and its application to hematopoietic cells2020

    • Author(s)
      Tanaka Azusa、Ishitsuka Yasuhiro、Ohta Hiroki、Fujimoto Akihiro、Yasunaga Jun-ichirou、Matsuoka Masao
    • Journal Title

      PLOS Computational Biology

      Volume: 16 Pages: e1008422

    • DOI

      10.1371/journal.pcbi.1008422

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Frequent horizontal and mother-to-child transmission may contribute to high prevalence of STLV-1 infection in Japanese macaques2020

    • Author(s)
      Murata Megumi、Yasunaga Jun-ichirou、Washizaki Ayaka、Seki Yohei、Kuramitsu Madoka、Tan Wei Keat、Hu Anna、Okuma Kazu、Hamaguchi Isao、Mizukami Takuo、Matsuoka Masao、Akari Hirofumi
    • Journal Title

      Retrovirology

      Volume: 17 Pages: 15

    • DOI

      10.1186/s12977-020-00525-1

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] HTLV-1 induces T cell malignancy and inflammation by viral antisense factor-mediated modulation of the cytokine signaling2020

    • Author(s)
      Higuchi Yusuke、Yasunaga Jun-ichirou、Mitagami Yu、Tsukamoto Hirotake、Nakashima Kazutaka、Ohshima Koichi、Matsuoka Masao
    • Journal Title

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      Volume: 117 Pages: 13740~13749

    • DOI

      10.1073/pnas.1922884117

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] IL-2/IL-2 Receptor Pathway Plays a Crucial Role in the Growth and Malignant Transformation of HTLV-1-Infected T Cells to Develop Adult T-Cell Leukemia2020

    • Author(s)
      Maeda Michiyuki、Tanabe-Shibuya Junko、Miyazato Paola、Masutani Hiroshi、Yasunaga Jun-ichirou、Usami Kazumasa、Shimizu Akira、Matsuoka Masao
    • Journal Title

      Frontiers in Microbiology

      Volume: 11 Pages: 356

    • DOI

      10.3389/fmicb.2020.00356

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] HTLV-1 bZIP factor: the key viral gene for pathogenesis2020

    • Author(s)
      Matsuoka Masao、Mesnard Jean-Michel
    • Journal Title

      Retrovirology

      Volume: 17 Pages: 2

    • DOI

      10.1186/s12977-020-0511-0

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Regulation of Latency in the Human T Cell Leukemia Virus, HTLV-12019

    • Author(s)
      Bangham Charles R.M.、Miura Michi、Kulkarni Anurag、Matsuoka Masao
    • Journal Title

      Annual Review of Virology

      Volume: 6 Pages: 365~385

    • DOI

      10.1146/annurev-virology-092818-015501

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Pentosan Polysulfate Demonstrates Anti-human T-Cell Leukemia Virus Type 1 ActivitiesIn VitroandIn Vivo2019

    • Author(s)
      Ma Guangyong、Yasunaga Jun-ichirou、Ohshima Koichi、Matsumoto Tadashi、Matsuoka Masao
    • Journal Title

      Journal of Virology

      Volume: 93 Pages: e00413-19

    • DOI

      10.1128/JVI.00413-19

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] 40 years of the human T-cell leukemia virus: past, present, and future2019

    • Author(s)
      Tagaya Yutaka、Matsuoka Masao、Gallo Robert
    • Journal Title

      F1000Research

      Volume: 8 Pages: 228~228

    • DOI

      10.12688/f1000research.17479.1

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Critical roles of HBZ in HTLV-1 pathogenesis.2019

    • Author(s)
      Masao Matsuoka
    • Organizer
      19th International Conference on Human Retrovirology HTLV and Related Viruses
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] How Human T-cell Leukemia Virus Type 1 Causes Diseases.2019

    • Author(s)
      Masao Matsuoka
    • Organizer
      Ohio State University Distinguished Research Award in Retrovirology
    • Invited
  • [Presentation] ヒトT細胞白血病ウイルス1型 up-to-date2019

    • Author(s)
      松岡 雅雄
    • Organizer
      第67回日本輸血・細胞治療学会
    • Invited
  • [Presentation] HTLV-1 Dysregulates IL-6 and IL-10-JAK/STAT Signaling and Induces Leukemia/Lymphoma CD4+T-Cell with Regulatory T-Cell-like Signatures.2019

    • Author(s)
      Yusuke Higuchi, Jun-ichirou Yasunaga, Yu Mitagami, Koichi Ohshima, Masao Matsuoka.
    • Organizer
      The 61st American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
  • [Presentation] レトロウイルスがコードするアンチセンスRNAの核局在はウイルスの持続感染に関与する2019

    • Author(s)
      安永純一朗、松岡雅雄
    • Organizer
      第78回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] Epigenetic alterations by transient expression of HTLV-1 Tax in ATL cell2019

    • Author(s)
      栗田大輔、安永純一朗、田中梓、松岡雅雄
    • Organizer
      第81回日本血液学会
  • [Presentation] IL-10-JAK-STAT signaling pathway is involved in inflammation and oncogenesis induced by HTLV-1 bZIP factor2019

    • Author(s)
      樋口悠介、安永純一朗、三田上悠、大島孝一、松岡雅雄
    • Organizer
      第81回日本血液学会

URL: 

Published: 2021-12-27  

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