Mechanisms of MLL-rearranged leukemia

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19H03694
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
• Research Institution: National Cancer Center Japan
• Principal Investigator: Yokoyama Akihiko 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (10506710)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 川村 猛 東京大学, アイソトープ総合センター, 准教授 (70306835)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 白血病 / 分子標的 / MLL / HBO1 / 転写 / タンパク結合 / AEP

Outline of Final Research Achievements

To understand the molecular pathology of MLL-rearranged leukemia, which often results in poor prognosis, we analyzed the molecular mechanisms of oncogenic transformation by various types of MLL fusion genes. We demonstrated that most (if not all) of MLL fusions recruit an AEP transcriptional coactivator to the target promoters to activate gene expression. Some subtypes of MLL fusions need to interact with HBO1 histone acetyl transferase to fully exert their oncogenic functions, especially the ones that activate gene expression by loading AEP, but not tethering it, to the target chromatin (e.g., MLL-ELL).

Free Research Field

血液内科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

MLL遺伝子異常による白血病は現行の治療法でも予後が悪く、新しい治療法の開発が望まれている。そのためには病気の分子メカニズムを解明し、新たな分子標的薬を開発する事が強く求められている。我々は、多様なMLLキメラ遺伝子による白血病化の分子メカニズムを統一的に理解するために、複数の代表的なMLLキメラ遺伝子による白血病化のメカニズムを解析した。その結果、MLLキメラはAEPという転写関連因子とHBO1という転写関連因子を介して発がんドライバーとして機能していることが明らかになった。これらの転写関連因子は今後、分子標的薬開発において分子標的として役立つと期待される。