AIREを基軸とする自己免疫疾患の病態解明、ならびに新規治療法の開発

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19H03699
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 松本 満 徳島大学, 先端酵素学研究所, 教授 (60221595)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 森本 純子 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 助教 (20451396) ; 松本 穣 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 講師 (30836250)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 自己免疫疾患 / 胸腺 / AIRE

Outline of Annual Research Achievements

Aire欠損症は比較的稀な自己免疫疾患であるが、Aireという単一遺伝子の異常により自己免疫病態を示すため、疾患モデルマウスを作製して病気のメカニズムを研究できるメリットがある。今年度は、前年度に作製したAire遺伝子改変マウスを用いて、Transcriptome解析やSingle-cell analysisといった最先端の方法論を導入して、Aire機能の解明に取り組んだ。すなわち、P2Aリンカーを用いて内在性のAire遺伝子座にマウスAire cDNAを２コピー付加したノックインマウス（以下、3xAire-KIと略す）の胸腺髄質上皮細胞（mTEC）からmouse Aireの発現レベルを測定し、ヘテロ3xAire-KIでは野生型の２倍、ホモ3xAire-KIにおいては野生型の３倍と期待通りのAire mRNAの発現していることを前年度に続いて確認した。次いで、Aireの過剰発現によるmTECのTranscriptome解析を実施したところ、意外にもAire欠損マウスと同様に様々な遺伝子の発現が低下していた。すなわち、Aireはその欠損によってmTECにおける自己抗原の発現が低下するのみならず、その過剰発現によっても自己抗原の発現が低下するという予想外の結果を得た。そのメカニズムを解析すべくSingle-cell analysisを実施したところ、野生型と異なり3xAire-KIでは成熟mTECの構成に大きな変化があることが明らかとなった。他方、これまでのRNA発現のみを測定するscRNA-seqに加えて、今年度はchromatinの状態を評価するATAC-seqを同じくsingle-cellレベルで行うscATAC-seqを導入した。このscMultiome-seqを用いて、AireがどのようにmTECにおける遺伝子発現調節機能を発揮しているかについて現在も検討中である。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] NIH(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: NIH
• [Journal Article] Cooperative but distinct role of medullary thymic epithelial cells and dendritic cells in the production of regulatory T-cells in the thymus (2023)
  • Author(s): Morimoto J, Matsumoto M, Oya T, Tsuneyama K, Matsumoto M
  • Journal Title: J. Immunol. Volume: - Pages: 1-14
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2200780
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Revisiting Aire and tissue-restricted antigens at single-cell resolution (2023)
  • Author(s): Matsumoto M, Yoshida H, Tsuneyama K, Oya T and Matsumoto M
  • Journal Title: Frontiers in Immunology Volume: - Pages: 1-11
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1176450
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] AIRE illuminates the feature of medullary thymic epithelial cells in thymic carcinoma (2023)
  • Author(s): Matsumoto M, Ohmura T, Hanibuchi Y, Ichimura-Shimizu M, Saijo Y, Ogawa H, Miyazawa R, Morimoto J, Tsuneyama K, Matsumoto M, Oya T
  • Journal Title: Cancer Med. Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1002/cam4.5777
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Dispensable Role of Aire in CD11c+ Conventional Dendritic Cells for Antigen Presentation and Shaping the Transcriptome (2023)
  • Author(s): Miyazawa R, Nagao JI, Arita-Morioka KI, Matsumoto M, Morimoto J, Yoshida M, Oya T, Tsuneyama K, Yoshida H, Tanaka Y, Matsumoto M
  • Journal Title: Immunohorizons Volume: - Pages: 140-158
  • DOI: 10.4049/immunohorizons.2200103
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Aire suppresses CTLA-4 expression from medullary thymic epithelial cells to avoid autoimmunity (2023)
  • Author(s): Junko Morimoto, Mitsuru Matsumoto
  • Organizer: THE 7TH INTERNATIONAL CONGRESS ON CONTROVERSIES IN RHEUMATOLOGY AND AUTOIMMUNITY
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Autoimmune pathology caused by the abnormal function of thymic epithelial cells (2022)
  • Author(s): Mitsuru Matsumoto
  • Organizer: 第51回日本免疫学会
  • Invited
• [Presentation] Elucidation of the pathogenesis of autoimmune disease: from serology toward molecular biology (2022)
  • Author(s): Mitsuru Matsumoto
  • Organizer: The 8th IMCR Symposium on Endocrine and Metabolism : Beyond the Frontiers of Endocrinology & Metabolism
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Remarks] 徳島大学先端酵素学研究所免疫病態学分野ホームページ
  • URL: https://www.tokushima-autoimmunity.com