Analysis of the mechanism of remote pathological effects caused by impaired insulin signaling in adipocytes

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19H03709
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: Wataru Ogawa 神戸大学, 医学研究科, 教授 (40294219)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: インスリン抵抗性 / ２型糖尿病 / 脂肪肝 / LTB4

Outline of Final Research Achievements

We investigated the impact of impaired insulin action in adipocytes on metabolic homeostasis. We found that adipocyte-specific PDK1-deficient mice developed systemic insulin resistance and hepatic steatosis　and that the deficient of Foxo1 in addition to PDK1 in adipocytes ameliorated these abnormalities. We have fond that PDK1 deficiency activates the 5-lipoxygenase (5-LO) -leukotriene B4 (LTB4) pathway through overactivation of Foxo1 and triggers systemic insulin resistance. It was also revealed that adipocyte-specific LTA4H-deficient mice manifest so-called the phenotype of healthy adipose tissue expansion and are protected from insulin resistance.

Free Research Field

代謝学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

インスリン抵抗性は、糖尿病のみならず、高血圧や脂質異常症、動脈硬化など様々な疾患の基盤病態であり、認知症や癌などの病態との関連も注目される。インスリン抵抗性を改善する薬剤は多くの疾患の治療に寄与する可能性があるが、既存の薬剤は十分な臨床ニーズを満たしていない。また、インスリン抵抗性関連疾患の中でも、NASHは今後、肝硬変や肝癌の最大の原因となる重要な疾患であり、治療薬の開発が期待されているが、発症の分子機構には不明な点も多い。今回、LTB4経路がインスリン抵抗性やその関連疾患の発症に関わることが明らかになったが、これらの発見は、新たな代謝疾患治療薬の開発に繋がる可能性がある。