2021 Fiscal Year Annual Research Report
From Cellular Stress to beta-cell failure and insulin resistance: Investigation of new mechanisms
| Project/Area Number |
19H03710
|
|---|
| Research Institution | Yamaguchi University |
|---|
Principal Investigator |
谷澤 幸生 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (00217142)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田口 昭彦 山口大学, 大学院医学系研究科, 助教 (20634744)
秋山 優 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (90717547)
太田 康晴 山口大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (60448280)
田部 勝也 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (00397994)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
|
| Keywords | ウォルフラム症候群 / 糖尿病 / 視神経萎縮 / 脱分化 / 時計遺伝子 / DBP / E4BP4 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
細胞ストレスがもたらすβ細胞不全、インスリン抵抗性への新たなメカニズムを探求している。膵β細胞においては細胞ストレスによるβ細胞不全への脱分化・運命転換の役割とそのメカニズムの解明を行った。Wfs1欠損マウスにおいて小胞体ストレス、酸化ストレスのマーカーとともに耐糖能異常、インスリン分泌不全の進行に相関して膵内分泌細胞の膵ホルモンやPdx1, MafA, Ngn3など鍵となる転写因子の発現が低下し、β細胞の脱分化の進行がみられた。脱分化、一部、α細胞への再分化はLineage Tracingにより証明された。
ストレス応答に関連する分子であるTxnipに着目し、Wfs1・Txnipダブル欠損マウスを作成した。このマウスでは糖尿病の発症、β細胞脱分化の抑制が観察され、そのメカニズムとして、細胞内代謝との関連が示唆されている。
２型糖尿病合併膵疾患患者の切除膵を解析し、ヒトの2型糖尿病患者のβ細胞不全にも脱分化が関与することを明らかにした。ストレスマーカー分子の発現増加と比例してβ細胞脱分化が病期の進行とともに増加し、機能的β細胞の消失に関与している。β細胞の減少に伴い、α細胞が増加する。成果は論文発表した。
出力系時計遺伝子であるDBP・E4BP4の肝細胞での代謝に関する役割を明らかにし、論文公表した。肝細胞でのE4BP4の過剰発現は肝でのインスリン抵抗性のみでなく、骨格筋でのインスリン抵抗性も惹起し、臓器間連関の存在が示唆される。
マクロファージでの役割を検討する中で、マクロファージ特異的にE4BP4を過剰発現するトランスジェニックマウスで、炎症性腸疾患からの回復が有意に促進されることを見いだし、論文投稿した。リバイス中である。
ヒトを対象とした臨床研究を実施し、ヒトでの糖・脂質代謝には明確に日内変動が存在し、時計遺伝子が関わることを示唆する知見を得て、論文発表を行った。
|
| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
|
Research Products
(20 results)
