2021 Fiscal Year Final Research Report

From Cellular Stress to beta-cell failure and insulin resistance: Investigation of new mechanisms

Research Project

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Project/Area Number	19H03710
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
Allocation Type	Single-year Grants
Section	一般
Review Section	Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
Research Institution	Yamaguchi University
Principal Investigator	Tanizawa Yukio 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (00217142)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	田口昭彦山口大学, 大学院医学系研究科, 助教 (20634744) 秋山優山口大学, 医学部附属病院, 講師 (90717547) 太田康晴山口大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (60448280) 田部勝也山口大学, 医学部附属病院, 講師 (00397994)
Project Period (FY)	2019-04-01 – 2022-03-31
Keywords	糖尿病 / 膵β細胞 / インスリン分泌 / ウォルフラム症候群 / 脱分化 / 時計遺伝子
Outline of Final Research Achievements	Cellular stress causes cells and organs dysfunction. Pancreatic beta-cell failure and insulin resistance are fundamental causing diabetes mellitus, and cellular stress is involved. In the beta-cells, we have shown that dedifferentiation induced by the stress causes beta-cell failure. Cellular stress also evokes dysregulation of biological clocks, namely clock genes expressions. E4BP4 and DBP are among the clock output genes. Cellular stress cause dysregulation of these gene expression leading insulin secretory failure. At the same time, we have demonstrated that hepatocytes E4BP4 overexpression leads to suppressed DBP transactivation signals, and induces excess gluconeogenesis in the liver, an expression of insulin resistance in the organ. Surprisingly, systemic (mostly skeletal muscle) insulin resistance was induced concomitantly by unidentified inter-organ communications. These findings revealed new mechanisms of pathophysiology of diabetes mellitus by cellular stresses.
Free Research Field	内分泌代謝・糖尿病学
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	糖尿病は日本でも増加を続けており、様々な合併症により患者の生活の質を低下させる。近年、様々な作用機序をもつ糖尿病治療薬が開発されているが、「決め手」に欠けているのは、基本病態であるインスリン抵抗性やインスリン分泌不全を来す基本的なメカニズムが依然十分解明されていないからである。これらは遺伝的、また、環境的因子が複合して引き起こされるが、種々の細胞ストレス（酸化ストレス、小胞体ストレス）も重要な役割を演じる。今回の研究は、細胞ストレスによるβ細胞不全やインスリン抵抗性のこれまで未知のメカニズムを解明したもので、糖尿病の基本病態のさらなる理解や新規治療の開発に繋がる。