Elucidation of the role of glucagon-responsive methyltransferase in hepatic metabolism and tumorigenesis

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19H03713
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
• Research Institution: National Center for Global Health and Medicine
• Principal Investigator: Matsumoto Michihiro 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 研究所 糖尿病研究センター 分子代謝制御研究部, 部長 (90467663)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: メチル化酵素 / グルカゴン / 肝糖新生 / 非アルコール性脂肪性肝疾患 / 肝細胞がん / 遺伝子転写 / エピゲノム

Outline of Final Research Achievements

In this study, we investigated the role of SETX, of which expression is induced by glucagon in hepatocytes, in the regulation of hepatic gluconeogenesis and tumorigenesis. SETX methylated and activated the acetyltransferase GCN5, activated gluconeogenic program, and promoted hepatic gluconeogenesis. SETX also inhibited the function of a cancer suppressor gene product in a methyltransferase-dependent manner, suppressed cell death upon DNA damage, and promoted hepatocarcinogenesis. Our comprehensive analysis for substrates of this enzyme revealed candidate proteins related to cell proliferation, protein synthesis, cell death, and mitochondrial function. These findings suggest that SETX is a glucagon-responsive promoter of hepatic gluconeogenesis and tumorigenesis，and may regulates other biological processes through the methylation of various proteins.

Free Research Field

糖尿病・代謝学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

これまで知られていなかった本酵素の肝臓における代謝調節ならびにがん化における機能を、分子メカニズムと共に明らかにした。肝糖新生の亢進は糖尿病の高血糖の主な原因であり、肥満・2型糖尿病モデルマウスの肝臓における本酵素の機能抑制により高血糖が改善したことから、本酵素が糖尿病の治療標的となることを初めて示したと言える。肝がんに関しても本酵素は治療ないしは予防の分子標的となる可能性がある。加えて、NAFL/NASH/肝がん発症モデルの肝臓における本酵素の欠損による腫瘍形成の抑制は脂肪肝、炎症、線維化の改善を伴わなかったことから、この腫瘍抑制効果は肝がんのみならず多様ながんへ応用できる可能性がある。