2020 Fiscal Year Annual Research Report
Development of novel GD2 antibody-producing mesenchymal stem cell therapy against neuroblastoma using mouse model
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19H03719
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
田尻 達郎 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80304806)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松田 修 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00271164)
岸田 綱郎 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (00370205)
東 真弓 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10380453)
文野 誠久 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40405254)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 癌 / 神経芽腫 / 間葉系幹細胞 / 免疫療法 / 抗GD2抗体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ハイリスク神経芽腫に対する新規治療法として，マウスモデルに対する間葉系幹細胞（MSC）によるhoming効果と，抗GD2抗体を用いた免疫療法を組み合わせたGD2-MSCsによる新規細胞免疫療法の開発を目的とする．将来的にはGMP準拠医薬品として製造し，医師主導治験を経てハイリスク神経芽腫に対する地固め療法としての臨床導入を目指す．
具体的には，神経芽腫の臨床試験で用いられている抗GD2抗体，IL-2，GM-CSFを組み込んだベクターをマウスMSCに導入させ，転移モデルを含む各種神経芽腫モデルマウスに対して腫瘍特異的に抗GD2抗体を作用させることにより,神経芽腫特異的抗腫瘍免疫を活性化させる予定であったが，導入する遺伝子が大きいことによる発現量の不安定性や細胞の変異の可能性を考慮し，マウスMSCには抗GD2抗体を発現する遺伝子とマーカーのみを組み込み，IL-2およびGM-CSFはGD2-MSCsと同時投与とする方針とした．導入するコンストラクトについては，検討を重ねた結果，一つのpromoterで抗GD2抗体（14.G2a）をGFPと同時に発現するplasmidをMSCに導入することで遺伝子発現を蛍光顕微鏡にて視覚的に確認することとした．
現在，レンチウイルスシステムによりマウスMSCに抗GD2抗体発現遺伝子を導入したGD2-MSCsの作成には成功している．また，in vitroにて抗GD2抗体の細胞外への分泌，およびGD2発現腫瘍細胞への分泌抗体の結合，ADCC活性を確認した．in vivo実験では実際のマウスモデルに対するHoming効果を確認しており，抗腫瘍効果を確認すべく投与実験を行っている．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
現在使用しているマウスモデル（TH-MYCNマウス）に関しては，抗GD2抗体が生体内で効力を発揮できる正常免疫を持つモデルであること，腹腔内の腫瘍に対するHoming効果が確認できるモデルであるということから使用していたが，腫瘍の増殖スピードが非常に早いためにGD2-MSCs単独で抗腫瘍効果を確認することが困難であった．
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| Strategy for Future Research Activity |
TH-MYCNマウスモデルより得た初代培養細胞を拡大培養し再度同種の免疫正常マウスの皮下に移植することで抗GD2抗体の抗腫瘍効果を確認しやすいモデルを作成する．
さらに腫瘍への局注によるGD2-MSCsの単独の抗腫瘍効果，臨床で使用されている抗がん剤との併用効果，及びMRDモデルを用いた実際的な臨床利用を想定した抗腫瘍効果実験を行っていく予定である．
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[Journal Article] Outcome and Late Complications of Hepatoblastomas Treated Using the Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumor 2 Protocol2020
Author(s)
Hiyama E, Hishiki T, Watanabe K, Ida K, Ueda Y, Kurihara S, Yano M, Hoshino K, Yokoi A, Takama Y, Nogami Y, Taguchi T, Mori M, Kihira K, Miyazaki O, Fuji H, Honda S, Iehara T, Kazama T, Fujimura J, Tanaka Y, Inoue T, Tajiri T, Kondo S, Oue T, Yoshimura K
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Journal Title
Journal of Clinical Oncology
Volume: 38
Pages: 2488～2498
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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