2020 Fiscal Year Annual Research Report
輸送幹細胞の肺組織内集積反応により遊出される心筋再生促進因子の同定と実用化研究
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19H03738
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
王 英正 岡山大学, 大学病院, 教授 (50372579)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 幹細胞 / 遊出因子 / 心筋保護 / 肺遊離性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
心臓内幹細胞注入による近隣臓器への集積作用に着眼し、移植した細胞が停留した肺組織内から、高度に上昇した6つの候補遺伝子について、心臓組織の修復に最も関与する因子の絞り込み実験を実施した。実験モデルは極度の低酸素環境である単心室モデルであるため、HIF-1 alphaの上昇は除外した。特記すべきは、様々な抗炎症因子ならびに繊維化抑制因子の中で、HMG-B1, SMAD6, BMPR2,をはじめ、VCAM-1, TSG6, S100A10, Thrombospondin-4などの細胞間接着や細胞間マトリックスとの情報伝達より、ヘパリンやカルシウムと特異的に結合する関連タンパクを同定した。また、包括的RNAシーケンスも同様に実施し、肺組織内のマクロファージの極性制御に関与するマイクロRNA(miR)であるmiR-150, miR-147, miR-155, miR-451, miR-127ならびにmiR-Xを同定し、TNF-alpha刺激による心筋細胞に対する抗炎症や細胞死抑制作用について、in vitroの細胞培養実験でmiR-Xが最も心筋修復に寄与している因子であると結論づけた。さらに、ラット単心室モデルや肺動脈絞扼術による肺高血圧症モデルを構築し、レンチウイルスでmiR-X及びantago miR-Xをin vivoで過剰発現させ、心室筋組織内での繊維化領域の縮小効果について検討し、in vitroと同様の組織修復効果があることを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
申請計画書通り、研究計画２年次までにモデル動物に細胞移植した肺および心臓組織内から、包括的遺伝子解析を行い、さらに、候補因子群のうち、in vitro及びin vivoでの機能検証を踏まえて、最終的な心筋組織修復に最も密接に関わるマイクロRNAの同定まで終了している。
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| Strategy for Future Research Activity |
同定したmiR-Xは高度な低酸素環境や圧負荷モデルにおける心筋組織の繊維化抑制効果があることが明らかになったが、生命予後をもたらすまでの臨床的治療効果はまだない。3年次での研究計画では、2年次までに同定した5種類の他候補miRを複数以上組み合わせることで、単心室モデルにおける生存可能期間の延伸について、in vivoでの検討を積み重ね、先天性心疾患における心臓手術後の新たな予後改善治療薬として開発を進めていく。
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[Journal Article] Cardiosphere-derived exosomal microRNAs for myocardial repair in pediatric dilated cardiomyopathy.2020
Author(s)
Hirai K., Ousaka D., Fukushima Y., Kondo M., Eitoku T., Shigemitsu Y., Hara M., Baba K., Iwasaki T., Kasahara S., Ohtsuki S., Oh H.
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Journal Title
Sci Transl Med
Volume: 12
Pages: eabb3336
DOI
Peer Reviewed
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