2019 Fiscal Year Annual Research Report
侵襲時の補体活性化からみた多臓器不全の病態解明に関する研究
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19H03764
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
田中 裕 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90252676)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岩渕 和久 順天堂大学, 医療看護学部, 教授 (10184897)
中村 有紀 順天堂大学, 医学部, 助手 (30621891)
岡本 健 順天堂大学, 医学部, 教授 (40347076)
平野 洋平 順天堂大学, 医学部, 助教 (70621895)
石原 唯史 順天堂大学, 医学部, 助教 (70648295)
近藤 豊 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (90642091)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 補体活性化 / 多臓器不全 / 血栓性微小血管症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
重度外傷や熱傷、敗血症、熱中症などの病態で生じる多臓器不全は、大きな侵襲や重篤な感染症が契機となることが多く、治療に難渋しその死亡率も未だ高い。このような生体侵襲時には補体活性化が生じ、血栓性微小血管症（Thrombotic microangiopathy: TMA）が引き起こされる。TMAは全身臓器の微小血管の血栓形成と、血管内皮細胞障害を呈する。しかし、生体侵襲時の補体活性化による多臓器不全の機序については未だ明らかでない。これは補体活性化の定量評価が困難であったことや、補体活性化機序が様々な因子により修飾されるためと考えられる。
本研究の目的は、侵襲時の多臓器不全の病態を補体活性化によるTMAという新たなる視点から解明することである。臨床・基礎研究で侵襲時における、（1）補体活性の定量評価、（2）TMAとの関連について、（3）補体活性化と白血球・血小板連関について、（4）補体活性の制御による多臓器不全抑制の検討を行う。多臓器不全時の補体活性化を制御することで同病態による救命率の改善を狙う。
本年度の成果としては、1)侵襲時の補体活性の定量評価では、重度外傷や熱傷、敗血症、心肺停止蘇生後に生じる多臓器不全病態における補体活性（C3、C4、CH50、ｓC5b- 9、C5a Baなど）の定量評価を行った。2)侵襲時の TMA 病態との関連については、TMA 病態（破砕赤血球、血小板減少、血栓による臓器機能障害）の定量評価を行うとともに、救急外来を受診した患者のTMA病態について後方視的研究を行った。さらに、DICとの関連についても評価した。3)補体活性化と白血球・血小板連関については、白血球・血小板連関、血液レオロジー評価、白血球機能評価、白血球活性化の指標としてのATP産生、高齢化白血球の機能について測定系の確立を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
1) 侵襲時の補体活性の定量評価：重度外傷や熱傷、敗血症、熱中症、心肺停止蘇生後に生じる多臓器不全病態における補体活性（C3、C4、CH50、ｓC5b- 9、C5a Baなど）の測定系の確立と評価を行った。その結果、侵襲時にはC5a, C5b-9、Ba 値は有意に上昇しており、補体活性化が生じていることが明らかとなった。
2)侵襲時の TMA 病態、DICとの関係について、過去3年間に救急外来を受診した患者を対象に、破砕赤血球の評価や血小板減少、血栓による臓器機能障害などの評価を後方視的に行った。方法1として血小板減少を認める患者、および溶血性貧血が疑われる患者を抽出した。方法2として方法1の患者群のうち、1つ以上の臓器機能障害の症状を認める（TMA様所見と定義）患者について、どのような病態と診断されたかを診療録を用いて後方視的に分類した。方法3として方法1の患者群のうち、急性期DICスコア4点以上の患者について、どのような病態と診断されたかを診療録を用いて後方視的に分類した。その結果、受診者数22,999例のうちTMA様所見を呈したのは255例（全体の1.1%）であり、心肺停止や感染、悪性腫瘍などの疾患群が含まれ、臓器不全を反映した結果と考えられた。一方、血小板減少および溶血性貧血が疑われる患者群の中でDICを呈した症例は201例であり、その疾患構成はTMA様所見を呈した症例と類似していた。TMA様所見とDICとの交差は127例に認められた。
3)補体活性化と白血球・血小板連関について：白血球・血小板連関、血液レオロジー評価、白血球機能評価、白血球活性化の指標としてのATP産生、高齢化白血球の機能について測定系の確立を行うための基礎的準備を開始した。
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| Strategy for Future Research Activity |
臨床ならびに基礎研究を通して以下の点を明らかにする。
1)侵襲時の補体活性の定量評価、2)TMA との関連についての検討、3)補体活性化と白血球・血小板連関について、4)補体活性の制御による多臓器不全抑制の検討、5)多臓器不全時の補体活性化の解明に関する研究、6)補体活性化に影響する遺伝子変異と機能解析
1)侵襲時の補体活性の定量評価：引き続き重度外傷や熱傷、敗血症、心肺停止蘇生後に生じる多臓器不全病態における補体活性（C3、C4、CH50、ｓC5b- 9、C5a、Baなど）と補体制御因子（CFH,抗 CFH抗体など）の定量化を行う。2)侵襲時の TMA 病態との関連についての検討：引き続きTMA 病態（破砕赤血球、血小板減少、血栓による臓器機能障害）の定量評価を行う。3)補体活性化と白血球・血小板連関について：侵襲時の白血球・血小板連関について、フローサイトメトリを用いたマイクロパーテイクルの定量評価ならびに白血球・血小板連関、血液レオロジーを評価する。4)薬物や血液浄化による補体活性化改善効果の検討：臨床で用いられている抗炎症薬やエラスターゼ阻害剤やトロンボモデユリンなどの薬物投与による、補体活性化の制御効果について検討する。
5)多臓器不全時の補体活性化の解明に関する研究：動物実験により、侵襲時の補体活性を定量評価し、補体活性抑制効果のある薬物投与による治療制御の効果を検証する。
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