肉腫における体液分子診断技術の開発と標的分子による新たな腫瘍進展機序の解明

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19H03784
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 尾崎 敏文 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (40294459)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 藤原 智洋 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (80639211) ; 長谷井 嬢 岡山大学, 医学部, 客員研究員 (40636213) ; 杉原 進介 独立行政法人国立病院機構四国がんセンター(臨床研究センター), その他部局等, 医長 (60314671) ; 畑 利彰 岡山大学, 大学病院, 医員 (50880887)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 体液診断 / エクソソーム / 骨軟部肉腫

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、バイオマーカーに極めて乏しい肉腫に対し、近年確立されつつある体液診断技術の手法を検討することにより、最も有効な方法を確立することである。
今年度は、滑膜肉腫患者における腫瘍モニタリングに有用な腫瘍由来エクソソームを標的としたリキッドバイオプシー法を確立した。具体的には、滑膜肉腫細胞由来の分泌エクソソームおよび患者由来の血中エクソソームを抽出し、健常人コントロールと比較して血中あるいは培養上清中エクソソーム膜表面タンパクをプロテオミクスにより網羅的に解析した。種々の候補タンパクから、治療前血清で高値を示しかつ滑膜肉腫細胞から分泌されるエクソソーム膜表面MCT1タンパクを特定した。この分子を標的として治療効果に沿った発現変動を追うことで、感度・特異度に優れた標的タンパクであることを確認した。次に、外科的切除を行った腫瘍組織におけるMCT1の発現の臨床病理学的意義を検討した。滑膜肉腫患者のほとんど全ての症例で免疫組織化学におけるMCT1の発現が確認された。興味深いことに、MCT1発現の局在により予後に差がみられた。MCT1の発現が核のみで発現している症例は、細胞膜及び細胞質で発現している症例よりも有意に予後不良であることが示された。次に、MCT1の滑膜肉腫細胞における機能解析をin vitroモデルで評価したところ、MCT1発現を抑制した滑膜肉腫細胞は、腫瘍増殖、遊走能・浸潤能が有意に抑制されることが見出された。
これらの結果より、滑膜肉腫の組織におけるMCT1の発現は、腫瘍進展と悪性度と相関し、予後に密接に関与することが明らかになった。また、血中MCT1陽性エクソソームを検出することで、腫瘍モニタリングあるいは予後予測因子に有用であることが判明した。滑膜肉腫の診断・治療の双方における新たな標的分子となる可能性が示された。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Liquid Biopsy Targeting Monocarboxylate Transporter 1 on the Surface Membrane of Tumor-Derived Extracellular Vesicles from Synovial Sarcoma (2021)
  • Author(s): Yokoo Suguru、Fujiwara Tomohiro、Yoshida Aki、Uotani Koji、Morita Takuya、Kiyono Masahiro、Hasei Joe、Nakata Eiji、Kunisada Toshiyuki、Iwata Shintaro、Yonemoto Tsukasa、Ueda Koji、Ozaki Toshifumi
  • Journal Title: Cancers Volume: 13 Pages: 1823～1823
  • DOI: 10.3390/cancers13081823
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] CSF1/CSF1R Signaling Inhibitor Pexidartinib (PLX3397) Reprograms Tumor-Associated Macrophages and Stimulates T-cell Infiltration in the Sarcoma Microenvironment (2021)
  • Author(s): Fujiwara Tomohiro、Yakoub Mohamed A.、Chandler Andrew、Christ Alexander B.、Yang Guangli、Ouerfelli Ouathek、Rajasekhar Vinagolu K.、Yoshida Aki、Kondo Hiroya、Hata Toshiaki、Tazawa Hiroshi、Dogan Yildirim、Moore Malcolm A.S.、Fujiwara Toshiyoshi、Ozaki Toshifumi、Purdue Ed、Healey John H.
  • Journal Title: Molecular Cancer Therapeutics Volume: 20 Pages: 1388～1399
  • DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-20-0591
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Immunotherapy for sarcomas (2021)
  • Author(s): Nakata Eiji、Fujiwara Tomohiro、Kunisada Toshiyuki、Ito Tastuo、Takihira Shota、Ozaki Toshifumi
  • Journal Title: Japanese Journal of Clinical Oncology Volume: 51 Pages: 523～537
  • DOI: 10.1093/jjco/hyab005
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Role of Tumor-Associated Macrophages in Sarcomas (2021)
  • Author(s): Fujiwara Tomohiro、Healey John、Ogura Koichi、Yoshida Aki、Kondo Hiroya、Hata Toshiaki、Kure Miho、Tazawa Hiroshi、Nakata Eiji、Kunisada Toshiyuki、Fujiwara Toshiyoshi、Ozaki Toshifumi
  • Journal Title: Cancers Volume: 13 Pages: 1086～1086
  • DOI: 10.3390/cancers13051086
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 骨・軟部腫瘍のマネジメント(その1) Ⅱ.診 断 2.組織・遺伝子診断 骨・軟部腫瘍におけるリキッドバイオプシーの開発 (2021)
  • Author(s): 藤原 智洋、中田 英二、国定 俊之、尾﨑 敏文
  • Journal Title: 別冊整形外科 Volume: 1 Pages: 63～69
  • DOI: 10.15106/j_besei79_63
• [Presentation] Chemotherapy and Surgery: Treatment of Bone and Soft Tissue Sarcoma (2021)
  • Author(s): Toshifumi Ozaki
  • Organizer: 13th Asia Pacific Musculoskeletal Tumor society (APMSTS) MEETING
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Pexidartinibの骨肉腫に対する前臨床的検討 CSF-1/CSF-1R阻害は肉腫微小環境の免疫細胞構成分画を変化させ抗腫瘍効果を発揮する (2021)
  • Author(s): 藤原 智洋, Yakoub Mohamed, 吉田 晶, 近藤 宏也, 畑 利彰, 佐藤 浩平, たき平 将太, 中田 英二, 国定 俊之, 尾崎 敏文, Healey John
  • Organizer: 第36回日本整形外科学会基礎学術集会
• [Presentation] 腫瘍関連マクロファージを誘導するCSF-1の分泌と血中発現の解析 浸潤性軟部肉腫における検討 (2021)
  • Author(s): 畑 利彰, 藤原 智洋, 吉田 晶, 近藤 彩奈, 片山 晴喜, 佐藤 浩平, 近藤 宏也, たき平 将太, 中田 英二, 国定 俊之, 尾崎 敏文
  • Organizer: 第36回日本整形外科学会基礎学術集会
• [Remarks] 岡山大学研究者総覧 研究者詳細
  • URL: https://soran.cc.okayama-u.ac.jp/html/d57eff552de22cdf74506e4da22f6611_ja.html#item_ronbn_2