2021 Fiscal Year Annual Research Report
順遺伝学手法による、脱ユビキチン化酵素の卵巣癌進展・子宮内膜症癌化制御機構の解明
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19H03799
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
木村 正 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (90240845)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小玉 美智子 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (70791391)
澤田 健二郎 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (00452392)
上田 豊 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10346215)
遠藤 誠之 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (30644794)
瀧内 剛 大阪大学, 医学部附属病院, 特任准教授(常勤) (40733358)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 順遺伝学手法 / ユビキチン・プロテアソームシステム / 上皮性卵巣癌 / 子宮内膜症癌化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、目的とした表現型に寄与した遺伝子発現変化を網羅的に同定できるForward genetic手法を用いたスクリーニングから、複数の卵巣癌増悪に関与する癌遺伝子候補を同定したが、その中でも細胞蛋白の除去・分解に関わるユビキチン/プロテアソームシステム(UPS)の脱ユビキチン化酵素であるUSP32に着目した。UPSは癌や炎症、免疫疾患において重要な役割を果たしており、多岐に渡るネットワークが解明されつつあるものの未だ不明な点が多く、USP32の卵巣癌における機能は不明である。
USP32高発現症例は上皮性漿液性卵巣癌I/II期症例において有意に無増悪生存期間が短く、免疫染色によって正常卵管上皮よりも、卵巣癌部さらに腹膜播種部の順で発現レベルが増加していることが示された。USP32抑制・過剰発現させたヒト卵巣癌細胞株を用いたin vitro実験より、USP32の細胞増殖・上皮間葉転換・細胞遊走能・幹細胞形質の獲得への関与が、in vivoゼノグラフトアッセイにてUSP32抑制卵巣癌細胞の腹膜播種形成能が抑制されることが示された。
脱ユビキチン化酵素は標的基質蛋白を脱ユビキチン化によって安定化させているが、USP32の標的蛋白は不明であるため、免疫沈降-質量分析解析による網羅的解析を行なった。USP32の基質蛋白候補としてメバロン酸経路酵素であるFDFT1に着目した。FDFT1は乳癌や膠芽腫において幹細胞化に関与していることが報告されているが、ヒト卵巣癌細胞スフィアにおいてもUSP32、FDFT1は高発現していた。FDFT1やUSP32阻害にて抑制されるスフィア形成は、メバロン酸経路の下流物質であるスクアレン投与によって回復した。USP32がFDFT1を安定化することで幹細胞形質に寄与していること、USP32とメバロン酸経路が今後上皮性卵巣癌の治療標的となりうることが示された。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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