2020 Fiscal Year Annual Research Report
慢性創傷に対する免疫療法の開発～CLRsを介したアクセル・ブレーキ理論の応用～
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19H03812
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
館 正弘 東北大学, 医学系研究科, 教授 (50312004)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
川上 和義 東北大学, 医学系研究科, 教授 (10253973)
菅野 恵美 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (10431595)
丹野 寛大 東北大学, 医学系研究科, 助教 (10755664)
高木 尚之 東北大学, 医学系研究科, 助教 (30569471)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 慢性創傷 / C型レクチン受容体 / Dectin-2 / 好中球 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本課題において申請者らは、褥瘡など慢性創傷における炎症遷延へのC型レクチン受容体（CLRs）の関与を解明し、「アクセル・ブレーキ理論を応用した免疫療法」の確立を目的としている。
昨年度に我々はCLRsのうちDectin-1とDectin-2に注目した解析を実施し、Dectin-1とDectin-2はどちらも免疫細胞の細胞膜上に発現するパターン認識受容体であるが、発現時期が異なること、また創傷治癒や好中球性炎症反応に対してDectin-1と2は相反する役割を有する可能性が浮上した。すなわち、Dectin-1は急性期の好中球集積を高めアクセル役として、Dectin-2は後期の好中球遷延に関与しブレーキ役として作用することが示唆された。
以上の結果をうけて、我々は次に、創傷治癒速度を遅らせるDectin-2阻害に着目した解析を実施した。Dectin-2シグナルを阻害する方法として、shRNA（Dectin-2合成をRNAレベルで阻害）とDectin-2-Ig fugion protein（Dectin-2のリガンド側に作用し、受容体であるDectin-2との結合を阻害）が挙げられる。Humanへの応用を視野に入れた場合、後者が有力であると考え、解析を行った。
野生型マウスC57BL/6に皮膚生検パンチを用いて創傷を作成し、ただちにDectin-2-Ig fugion proteinを投与したところ、創閉鎖率が促進する傾向を認めた。今後、至適な投与量や投与タイミング、回数の検証を含め、再上皮化率、血管内皮細胞のマーカーCD31、創部に集積する好中球数、NETosis等の細胞死について解析を進める予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本課題において申請者らは、褥瘡など慢性創傷における炎症遷延へのC型レクチン受容体（CLRs）の関与を解明し、「アクセル・ブレーキ理論を応用した免疫療法」の確立を目的としている。
CLRsのうち、ブレーキ役として働くDectin-2阻害にフォーカスして解析を行ったところ、Dectin-2とリガンドの結合を阻害するDectin-2-Ig fugion proteinを創部に投与することにより、治癒が促進する傾向を認めた。至適な濃度・投与タイミングを解明し、ヒト臨床応用に繋げるストーリーがみえてきたため、おおむね順調に進行していると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでに、好中球やマクロファージ、線維芽細胞の細胞膜に発現する受容体であるDectin-2と結合し、受容体を活性化する物質として、外因性（真菌由来）のα-マンナン、内因性（損傷した細胞由来）のβ-グルクロニダーゼが報告されている。
真菌は、特に熱傷で検出されることが多く、熱傷の治癒を阻害している可能性が指摘されている。一方、急性創傷の創面には真菌が存在しない可能性もあるが、どのようなタイプの創傷でも、組織損傷に伴い、内因性のリガンドが放出される可能性が高い。
従って我々は、急性創傷に加え、真菌を感染させた創傷モデルを用いて、ブレーキ役に働くDectin-2阻害がもたらす効果（治癒速度、血管新生効果、好中球性炎症反応、NETosis等の細胞死など）について解析を実施する。いずれのタイプの創傷でも効果が得られることが明確になった場合、ユニバーサルな創傷治療薬としての効果が期待される。
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[Journal Article] Distinct Roles for Dectin-1 and Dectin-2 in Skin Wound Healing and Neutrophilic Inflammatory Responses2021
Author(s)
Kenji Yamaguchi, Emi Kanno, Hiromasa Tanno, Ayako Sasaki, Yuki Kitai, Takayuki Miura, Naoyuki Takagi, Miki Shoji, Jun Kasamatsu, Ko Sato, Yuka Sato, Momoko Niiyama, Yuka Goto, Keiko Ishii, Yoshimichi Imai, Shinobu Saijo, Yoichiro Iwakura, Masahiro Tachi, Kazuyoshi Kawakami
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Journal Title
J Invest Dermatol
Volume: 141 (1)
Pages: 164-176
DOI
Peer Reviewed
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