多検体日本人口腔癌のエクソーム解析に基づく移植マウスモデルを用いた発がん機構解析

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19H03855
• Research Institution: Tokai University
• Principal Investigator: 太田 嘉英 東海大学, 医学部, 教授 (60233152)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 木村 穣 東海大学, 医学部, 客員教授 (10146706) ; 田嶋 敦 金沢大学, 医学系, 教授 (10396864)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: PDXモデル / 口腔扁平上皮癌 / 遺伝子解析 / NOTCH1 / DNAシーケンス / RNAシーケンス

Outline of Annual Research Achievements

口腔扁平上皮癌（OSCC）の特異的なバイオマーカーや標的分子は同定されていない。申請者らは、本邦で初めてのOSCCの大規模体細胞変異解析を行い、NOTCH1およびFATファミリー1を中心に発がん候補遺伝子の変異を発表した（BBRC 2014など）。さらに、OSCC患者より発見した複数の変異型NOTCH1発現細胞を樹立し、野生型では腫瘍化に、まず１種の変異型では腫瘍抑制に機能することを報告した（Oncol Rep 2017）。固形腫瘍でのNOTCH経路は腫瘍化・腫瘍抑制化双方の報告があるが、申請者は現在のところ腫瘍化因子と捉え、NOTCHはOSCCの標的因子となり得ると考えている。 生体レベルでのNOTCHの腫瘍原性を明らかにすることを目的とし、患者腫瘍移植マウス（PDX）モデルの樹立を行う。移植する臨床標本に対する網羅解析をまず行い、遺伝学的なプロファイルを解明する。これにより、遺伝学的プロファイルが明らかとなった腫瘍のPDXモデルを樹立することができ、生体再現性の高いtranslational researchを行うことが出来る。次に、樹立したPDXモデルを用いて、NOTCHを中心としたin vivoでの機能解析を行う。最終的には、OSCC新規治療法開発を目指している。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

PDXモデルの樹立を年間30例を目標として行っているが、現時点で30例までは達していない。マウスの樹立が遅れているため、in vivoの解析も遅れている。

Strategy for Future Research Activity

現在PDXに用いるマウスはnudeマウスを用いている。これを用いて樹立を継続していくが、もし樹立が困難な場合は、免疫不全状態がより高度なNOGマウスやScidマウスを用いることで対応する。In Vivoの解析に関しては、マウスの樹立状態に左右されるため、樹立が出来次第解析を開始していく予定である。まずはPDXモデルマウスの腫瘍のDNAとドナーである患者の腫瘍DNAの遺伝子変異解析から開始する。