2019 Fiscal Year Annual Research Report
脳内免疫老化チェックポイントを起点とした健康長寿脳の実現
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19H04027
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
大西 浩史 群馬大学, 大学院保健学研究科, 教授 (70334125)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山崎 恒夫 群馬大学, 大学院保健学研究科, 教授 (80200658)
林 邦彦 群馬大学, 大学院保健学研究科, 教授 (80282408)
橋本 美穂 (サトウミホ) 群馬大学, 大学院保健学研究科, 研究員 (90381087)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 老化 / 脳 / ミクログリア / 長寿 / チェックポイント |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ミクログリアの細胞老化制御に関与する膜型分子SIRPαについて、ミクログリア特異的に遺伝子欠損を誘導したマウスを自然老化させた個体を準備し、老化後の脳機能を野生型マウスと比較検討を行った。
自然老化後の脳機能を評価する目的で網羅的行動テストバッテリーを行った。解析の結果、老化後の基本的な運動能力、不安様行動、社会的認知や社会的新奇嗜好性については野生型マウスと遺伝子改変マウスの間に有意な差はみられなかった。また、Y字迷路と恐怖条件付けテストで評価した記憶学習能力にも明らかな有意差は認められなかった。これらの結果から、これらの表現型を支える脳機能に対して、老化型ミクログリアの早期誘導が影響を与える可能性は見出せなかった。一方で、ローターロッドテストを用いて協調運動学習能力を評価したところ、コントロールである野生型マウスは老化によって運動学習がほぼ確認できなくなるが、遺伝子改変マウスは訓練により成績が有意に向上し、老化後も運動学習能力が維持されていた。これらの結果から、老化型ミクログリアの早期・過剰誘導により、脳機能の一部が老化から保護される可能性がみいだされた。
自然老化後のマウスの小脳で遺伝子発現解析を行ったところ、コントロールマウスと遺伝子改変マウスの比較において、神経保護作用や染色体修復に関わる遺伝子の発現が変化することを見出した。
老化がリスクファクターとなるアルツハイマー病のモデルマウスでミクログリアSIRPαを欠損させた個体を生産し、現在、基本的な活動性の行動評価と脳組織におけるベータアミロイド蓄積、ミクログリア活性化状態の検討に取り組んでいる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
老化型ミクログリアを解析するための動物モデルを作製に取り組み、①細胞間相互作用シグナルであるSIRPαシグナルの欠損によって、マウス脳内に誘導される老化型ミクログリアが若年期から誘導されること、②ミクログリアSIRPαシグナルを欠損した個体では、通常では老化により大きく損なわれる脳機能（運動学習能力）が良好に維持されていること、③運動学習に重要な小脳において複数の遺伝子発現が変化していること、④これら老化のマウスの脳サンプルの組織化学的解析も進行していること、⑤アルツハイマー病モデルマウスでミクログリアSIRPαを欠損させたマウス個体の解析に着手できたこと、など、複数の成果が得られつつあり、計画全体は概ね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
老化マウスの行動解析の結果をもとに、SIRPαシグナルの欠損が老化脳に与える影響について、遺伝子発現解析、組織化学解析などの手法で解析を進める。さらに、アルツハイマー病モデルマウスの作製を進め、神経変性疾患における老化型ミクログリアの保護作用について、個体レベルでの解析を推進する。 また、老化型ミクログリアの細胞特性の分析、SIRPαシグナル構成分子の同定、ヒトSIRPα遺伝子解析に継続して取り組む。
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[Journal Article] Importance of methodology in the evaluation of renal mononuclear phagocytes and analysis of a model of experimental nephritis with Shp1 conditional knockout mice.2019
Author(s)
Watanabe M, Kaneko Y, Ohishi Y, Kinoshita M, Sakairi T, Ikeuchi H, Maeshima A, Saito Y, Ohnishi H, Nojima Y, Matozaki T, Hiromura K.
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Journal Title
Biochem Biophys Rep
Volume: 22
Pages: 100741
DOI
Peer Reviewed
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