2021 Fiscal Year Annual Research Report

ゴルジ体ストレスシグナルに着目した新たな老年病発症メカニズムの解析

Research Project

Project/Area Number	19H04030
Research Institution	Gifu University
Principal Investigator	大橋憲太郎岐阜大学, 工学部, 准教授 (50332953)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	石垣診祐名古屋大学, 医学系研究科, 特任准教授 (40378170) 高島茂雄岐阜大学, 糖鎖生命コア研究所, 助教 (50537610) 天谷文昌京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60347466) 内尾こずえ国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所難治性疾患研究開発・支援センター, 主任研究員 (70373397)
Project Period (FY)	2019-04-01 – 2024-03-31
Keywords	ゴルジ体ストレス / ERストレス / ERAD / CREB3ファミリー
Outline of Annual Research Achievements	一昨年、昨年度よりCREB3及びそれと類似の構造を有する小胞体局在性転写因子ATF6, CREB3L2の安定性やプロセッシングを検討してきた。これまでは主に、小胞体関連分解の主要因子であるSEL1L欠損細胞株を用いて検討してきたが、そのSEL1L欠損細胞株の網羅的なMS解析により得られた新たな小胞体局在性因子に着目し、その発現制御やCREB3/ATF3ファミリータンパク質制御との関連を解析した。また、SEL1L欠損の影響をin vivoにて評価するために、SEL1L欠損ゼブラフィッシュの樹立及び解析を分担者の高島とともに行った。また、昨年度より取り組んできたオキシステロール結合性の化合物OSW-1により誘導されるゴルジ体ストレスシグナルの詳細についても検討を進めた。一昨年度行ったマイクロアレイ法による網羅的解析結果をもとに、OSW-1誘導性遺伝子についてRT-PCR法を用いて解析した。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason CREB3をはじめとするCREB3ファミリータンパク質の制御については、いくつかの新しい知見を得ることが出来た。一方で、ゴルジ体ストレスの全容については依然はっきりしていない。そこで、一昨年度より検討をはじめたOSW-1刺激による細胞応答の解析などをとおして、ゴルジ体シグナル機構の解明に繋げたいと考えている。
Strategy for Future Research Activity	引き続き、SEL1L欠損細胞の解析より得られた因子によるCREB3ファミリーの制御についてより検討を進める予定である。また、SEL1L/Hrd1複合体以外の小胞体局在性ユビキチンリガーゼの小胞体・ゴルジ体恒常性維持ヘの寄与について検討も計画している。OSW-1刺激による細胞障害については、その標的とされるOSBPを欠損した細胞株を用いて野生型との比較検討を行う予定である。更には、その他の小胞体局在性タンパク質の折りたたみ不全・分解異常とER・ゴルジ体ストレスの関連についても解析を予定している。