2020 Fiscal Year Annual Research Report
がん分子標的薬治療が抱える臨床的問題の食品成分による克服
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19H04034
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| Research Institution | Osaka Prefecture University |
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Principal Investigator |
近藤 茂忠 大阪府立大学, 総合リハビリテーション学研究科, 教授 (40304513)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山岸 直子 和歌山県立医科大学, 医学部, 助教 (40646840) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | がん分子標的薬 / エピガロカテキンガラート / アピゲニン / 分子標的薬耐性化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、我々が樹立した、種々のがん分子標的薬に対して抵抗性（１次～４次耐性）を獲得した悪性化大腸がん細胞モデルを用いて、食品機能成分であるアピゲニンおよびエピガロカテキンガラートが分子標的薬マルチ耐性化を解除できることを明らかにする。さらに、その解除メカニズムを分子レベルで解明する。
２０２０年度は、現在薬剤耐性の出現が臨床的問題となっている２種類のEGF-R分子標的薬（erlotinibおよびafatinib）に対する２次耐性化の分子メカニズムを明らかにした。EGF-R分子標的薬耐性化細胞では、バイパス経路としてHGF-RおよびIGF-1Rが活性化しており、これら受容体がEGF-Rとヘテロ複合体を形成することでEGF-Rの再活性化を引き起こすことを明らかにした。
次に、HGF-R阻害薬＋IGF-1R阻害薬併用に対する４次耐性化の責任分子がEGF-RおよびHER2であることを明らかにした。EGF-RおよびHER2がHGF-R、IGF-1Rとヘテロ複合体を形成することでこれら受容体の再活性化を誘導し、４次耐性化を惹起することを見いだした。
次に、エピガロカテキンガラートによる分子標的薬マルチ耐性化抑制のメカニズムを検討した。その結果、エピガロカテキンガラートはバイパス経路として重要なEGF-R, HER2, HGF-R,IGF-1Rの活性化を強く抑制することを見いだした。次に、アピゲニンによる分子標的薬マルチ耐性化抑制の分子メカニズムを明らかにするために、アピゲニンが結合する標的分子の探索を行った。その結果、アピゲニンはEGF-R, HGF-R, Akt, Raf1と結合し、これらキナーゼの活性化を強く抑制することを見いだした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
２０２０年度に予定していた全ての解析が順調に終了したため。具体的には、２種類のEGF-R分子標的薬（erlotinibおよびafatinib）に対する２次耐性化の分子メカニズムを明らかにすることができた。加えて、HGF-R阻害薬＋IGF-1R阻害薬併用に対する４次耐性化の分子メカニズムを明らかにすることができた。さらに、アピゲニンとエピガロカテキンガラートによる分子標的薬マルチ耐性化抑制のメカニズムを明らかにできたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、食品由来機能成分エピガロカテキンガラートによる分子標的薬マルチ耐性化抑制の分子基盤を明らかにするため、エピガロカテキンガラートが直接結合する分子標的薬耐性化責任分子群を、ケミカルバイオロジー手法により同定する。さらに、アピゲニンおよびエピガロカテキンガラート（単剤および併用処理）による標的分子群の活性化抑制と分子標的薬マルチ耐性化抑制効果が長期間持続することを明らかにする。さらに、分子標的薬（単剤および併用処理）の長期間処理でみられた新たな耐性化の連鎖が、アピゲニンおよびエピガロカテキンガラートの長期間処理では出現しないことを明らかにする。
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Research Products
(6 results)
